转移性结直肠癌一线化疗耐药后，后续方案疗效衰减该如何破局？对于一线全身治疗进展后的晚期肠癌患者，标准二线治疗通常依赖化疗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab），但患者的无进展生存期往往有限。如何找到能够精准获益的人群并打破耐药僵局，是临床医生与患者共同面临的迫切痛点。近期发表于国际权威期刊《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）的II期DeFianCe试验数据，为二线肠癌治疗带来了全新曙光：靶向DKK1蛋白的新型抗体药物Sirexatamab联合方案，在血浆DKK1高表达人群中实现了无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的双重显著延长。
全人群与高表达人群的疗效反差：DKK1是关键钥匙
DeFianCe研究（NCT05480306）是一项多中心、随机、开放标签的II期临床试验，旨在评估在既往接受过一线系统治疗后进展的转移性结直肠癌患者中，采用Sirexatamab联合贝伐珠单抗及化疗对比标准治疗（化疗联合贝伐珠单抗）的疗效与安全性。在意向治疗（ITT）全人群中，主要终点并未达到统计学显著差异；然而，当根据基线血浆DKK1表达水平进行分层分析时，研究呈现出截然不同的突破性结果。
| 人群分类 | 治疗组别 | 客观缓解率（ORR） | 中位无进展生存期（mPFS） | 中位总生存期（mOS） | 风险比（HR）与P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| ITT全人群 (N=188) | Sirexatamab + 标配方案 | 35.1% | 9.2个月 | 未达到 | PFS: HR 0.84 (P=0.1712) OS: HR 0.83 (P=0.2632) |
| 对照组（标配方案） | 26.6% | 8.3个月 | 未达到 | ||
| 血浆DKK1高于中位数人群 (N=88) | Sirexatamab + 标配方案 | 38.0% | 9.0个月 | 未达到 | PFS: HR 0.61 (P=0.05) OS: HR 0.42 (P=0.0118) |
| 对照组（标配方案） | 23.7% | 7.1个月 | 14.4个月 | ||
| 血浆DKK1前四分位极高人群 (N=44) | Sirexatamab + 标配方案 | 44.0% | 9.4个月 | 未达到 | PFS: HR 0.46 (P=0.0168) OS: HR 0.17 (P<0.001) |
| 对照组（标配方案） | 15.8% | 5.9个月 | 9.5个月 |
从数据可以看出，在DKK1前25%（最高四分位数）的患者中，加入Sirexatamab将肿瘤客观缓解率从15.8%提升到了44.0%，中位PFS延长了3.5个月（9.4个月 vs 5.9个月，疾病进展风险降低54%），而总生存期（OS）的死亡风险更是断崖式降低了83%（HR 0.17, P<0.001）。这强有力地证实：DKK1水平越高的患者，从该药物中获得的生存收益越巨大。
什么是DKK1？为何血浆液体活检更有价值？
DKK1（Dickkopf-1）是一种分泌型糖蛋白，在Wnt信号通路调节以及重塑肿瘤免疫微环境中发挥核心作用。既往医学研究证实，过量表达的DKK1与结直肠癌的侵袭性生长、早期转移及对标准治疗的较差预后密切相关。在本次试验中，仅接受标准治疗的高DKK1患者生存期明显更短，充分印证了该亚型的恶性程度。
值得注意的是，本研究发现绝大多数肿瘤组织样本中的DKK1 mRNA表达量普遍偏低，而100%患者的外周血浆中均能稳定检测到DKK1蛋白，并且在不同检测平台上具有高度一致性（Spearman r = 0.77）。这意味着，患者无需承受二次穿刺活检的创伤，仅需通过外周血“液体活检”，即可精准识别出能够从Sirexatamab治疗中产生显著生存获益的高危亚群。
用药方案与安全性管理：居家应对指引
在DeFianCe研究中，Sirexatamab采用静脉输注给药：在每14天周期的第1天给予400毫克，并在第1周期的第8天额外给予400毫克的负荷剂量。联合的化疗方案由医生根据既往治疗史选择FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶（5-FU, Fluorouracil）与伊立替康（Camptosar, Irinotecan））或mFOLFOX6（亚叶酸、氟尿嘧啶与奥沙利铂（艾洛沙汀, Oxaliplatin）），同时配合贝伐珠单抗。
在安全性方面，Sirexatamab联合组并未产生额外的严重非预期毒性。两组最常见的不良反应表现一致，主要为中性粒细胞计数减少、恶心以及腹泻。三级及以上不良反应发生率在Sirexatamab组为59.3%，对照组为67.0%；因治疗相关不良反应导致停药的比例仅为4.4%。针对居家治疗期间的管理，患者与家属需注意以下事项：
- 骨髓抑制监测：化疗与靶向药物联合可能导致中性粒细胞偏低。患者在每个周期给药前后应按医嘱定期复查血常规，警惕低热或局部感染迹象，遵医嘱适时使用升白细胞药物。
- 消化道毒性护理：恶心与腹泻较为常见。发生恶心时建议少食多餐、选择清淡易消化的食物，避免高脂、刺激性饮食；若出现稀便，应及早遵医嘱口服止泻药物（如洛哌丁胺），并配合口服补液盐，预防脱水与电解质紊乱。
- 血压与蛋白尿监测：因联合方案中含有贝伐珠单抗，居家期间应每天自测血压，定期随访尿常规，警惕蛋白尿与出血风险。
前沿药物研发进展与获取支持
基于DeFianCe研究所展现的优异数据，美国食品药品监督管理局（FDA）已于2026年5月授予Sirexatamab联合化疗及贝伐珠单抗“快速通道资格”（Fast Track Designation），专门针对一线治疗后进展的DKK1高表达转移性结直肠癌患者。目前，以生物标志物精选人群为基础的国际III期注册临床试验正在全面规划中。
尽管该药物展现了极高的临床应用前景，但对于全球广大结直肠癌晚期患者而言，新药从临床试验到本土上市往往存在漫长的时间窗口，检测靶点的普及度与前沿药物的可及性依然是现实阻碍。MedFind始终致力于打破海内外医疗信息壁垒与用药时差。如果您的治疗方案面临瓶颈，或希望了解国际最新抗癌管线、血液生物标志物检测指导，MedFind专业团队可为您提供AI辅助问诊、前沿临床解读以及正规药品的合规跨境支持，为您的抗癌之路提供坚实保障。
【参考文献】
Wainberg ZA, Lee KW, Kim JG, et al. Sirexatamab in combination with bevacizumab and chemotherapy as second-line therapy for advanced colorectal adenocarcinoma: the phase II DeFianCe trial. Clin Cancer Res. 2026;XX:XX-XX. doi:10.1158/1078-0432.CCR-26-1456
Leap Therapeutics announces publication of DeFianCe study results in Clinical Cancer Research. News release. Leap Therapeutics, Inc. August 12, 2026.
Wainberg ZA, Han SW, Kim JG, et al. DeFianCe Trial: a randomized phase 2 trial of sirexatamab (DKN-01) plus bevacizumab and chemotherapy versus bevacizumab and chemotherapy as second-line therapy in advanced microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC). Presented at: 2025 European Society for Medical Oncology Congress; October 17-21, 2025; Berlin, Germany. Abstract LBA34.
