肝癌肺转移怎么防？Science首绘时空图谱，破解复发休眠带来全新靶向策略

肝癌切除或介入治疗后，最怕的肺部转移究竟是怎样悄然发生的？为什么影像学检查看似“病灶全清”，肿瘤细胞却能在肺部休眠潜伏、并在数月或数年后卷土重来？远端器官转移是导致肝癌患者预后不良和死亡的最主要原因。传统治疗往往在肺部出现肉眼可见的宏观转移灶后才被动介入，此时治疗难度极大。近日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队联合多家顶尖机构在国际权威学术期刊《科学》（Science）发表重磅研究，首次在单细胞与空间分辨率层面全景式揭示了肝癌细胞转移至肺部的全生命周期，为打破肝癌复发转移的死结带来了革命性突破。

图：发表于《科学》（Science）杂志的肝癌肺转移时空多组学研究成果

突破传统认知：肝癌细胞远端定植的“四步演变”

过去临床对肿瘤转移的理解受限于静态观察，通常只能研究已经成型的大病灶。樊嘉院士团队创新性地构建了覆盖9个连续时间节点的动态转移模型，完整捕捉了肿瘤细胞从脱离原发灶到在肺部生根发芽的全过程。研究显示，肝癌细胞在肺部的定植并非一蹴而就，而是经历了一场与机体免疫系统精密博弈的四个连续阶段：

图：肝癌肺转移细胞从播散、清除、休眠潜伏到再激活扩增的分子免疫演变图谱

破解两大核心逃逸机制：休眠“避难所”与苏醒“催化剂”

在这项研究中，科学家们精准锁定了决定肝癌细胞能否在肺部成功潜伏并重新爆发的两个关键分子开关：

1. 搭建免疫“避难所”：PHGDH代谢轴主导的隐身术

在躲过人体第一轮免疫绞杀后，侥幸存活的肿瘤细胞迅速开启自我保护机制。研究发现，一类高表达PHGDH（磷酸甘油酸脱氢酶）的肿瘤细胞亚群通过重塑氨基酸代谢网络，特异性激活了H3K27me3表观遗传修饰。这种修饰如同给细胞拉上了“百叶窗”，直接关闭了免疫系统识别肿瘤所需的一系列关键抗原和趋化因子，使得机体的杀伤性T细胞无法探查其踪迹。肿瘤细胞由此在肺部构筑了一个几乎不引发免疫反应的“避难所”，安然度过长达数月乃至数年的休眠期。

2. 唤醒休眠的“催化剂”：CX3CL1-CX3CR1轴招募促癌巨噬细胞

休眠的肿瘤细胞为何会突然失控爆发？研究团队发现，在微小转移灶向宏观可见转移灶转变的关键节点，肿瘤细胞会主动释放趋化因子CX3CL1，像发信号弹一样招募外周血管中的CX3CR1⁺间质巨噬细胞。这些巨噬细胞到达肺部病灶后，不仅抑制周围残存的免疫杀伤功能，还会大量分泌胰岛素样生长因子1（IGF1），直接激活处于休眠状态的肿瘤细胞，催促其迅速恢复DNA复制与分裂，最终演变成影像学上清晰可见的致命肺转移灶。

图：复旦大学附属中山医院等科研团队联合攻关详情

临床治疗策略转向：“治已病”全面升级为“防未病”

这项基础科研突破对晚期及术后肝癌患者的临床管理带来了极其重要的理念革新：

• 前移治疗干预窗口：过去的抗肿瘤转移多在CT或PET-CT发现肺部结节后才开始上药，此时微环境已高度免疫抑制，疗效大打折扣。新研究证实，在动物模型中，在潜伏期靶向PHGDH-H3K27me3信号轴，能够剥去肿瘤细胞的伪装，让休眠细胞重新暴露在免疫监视之下并被消灭；而在扩增期清除CX3CR1⁺巨噬细胞，则可切断养分与生长信号，直接阻断转移灶的形成。
• 微小残留病灶（MRD）监测价值凸显：对于肝癌术后患者，影像学未见异常并不代表体内没有休眠细胞。结合外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）等前沿检测手段，在微转移阶段及早识别潜在风险，是实现长期无瘤生存的关键。
• 推动新一代靶向药物研发：目前针对PHGDH代谢酶的特异性小分子抑制剂、CX3CR1拮抗剂以及IGF1受体阻断剂已成为全球肿瘤创新药研发的新热点，未来有望作为辅助治疗方案，彻底改写肝癌高复发转移的临床困境。

肝癌患者术后防转移居家管理实用指南

在期待更多针对转移休眠机制的靶向新药进入临床的同时，肝癌术后及接受全身治疗的患者在居家随访中应严格落实以下科学防控措施：

1. 警惕转移隐匿信号：肺部微转移早期通常毫无呼吸道症状。一旦出现持续性刺激性干咳、胸闷、活动后气促或痰中带血丝，且排除了普通呼吸道感染，需高度警惕并立即复查高分辨率胸部低剂量CT。
2. 严密随访时间表：术后前两年是复发转移的高峰期。建议术后前半年每1至2个月随访一次甲胎蛋白（AFP、AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA-II）以及腹部超声/核磁；术后2年内每3个月必须规范复查胸部CT，做到早发现、早阻击。
3. 规范抗病毒与保肝治疗：乙肝或丙肝相关性肝癌患者，必须终身规律服用强效低耐药的抗病毒药物（如恩替卡韦、富马酸丙酚替诺福韦），将病毒载量抑制在检测线以下，持续改善肝脏微环境，降低全身慢性炎症反应对肿瘤转移的潜在促发作用。
4. 营养支持与适度活动：避免盲目“大补”或滥用成分不明的补品加重肝脏代谢负担。保证优质蛋白质（鱼肉、蛋清、乳清蛋白）摄入，维持良好的肌肉量；在体能允许下坚持每日中低强度散步，有助于维持机体基础免疫机能。

全球前沿药物探索与个性化治疗指引

随着全球肿瘤时空组学研究的井喷，针对肝癌及其远端微转移的创新疗法正在以前所未有的速度演进。从针对代谢休眠靶点的全新抑制剂，到阻断微环境免疫逃逸的双特异性抗体、ADC药物以及全球处于各期临床试验中的前沿方案，打破医疗信息差往往意味着为患者抢得宝贵的生存契机。

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【参考文献】

Yunfan Sun et al. Spatiotemporal multiomics uncover tumor ecosystem dynamics during metastatic colonization[J]. Science, 2026, eadz7928. DOI: 10.1126/science.adz7928.