接受免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）治疗后，为什么部分患者能获得长期缓解，而另一些患者却早早耐药或遭遇严重不良反应？如何在治疗前精准预判免疫治疗的获益程度？一项基于2040例晚期实体瘤患者的大型真实世界研究给出了突破性答案：通过液体活检基因检测发现的意义未明的克隆性造血（CHIP），尤其是TET2基因突变，有望成为预测免疫治疗长期获益的关键新型生物标志物。
什么是CHIP？为什么肿瘤患者血液中会检测出造血突变？
意义未明的克隆性造血（CHIP）是指在没有血液系统恶性肿瘤的个体中，外周血造血干细胞发生获得性基因突变（变异等位基因频率 VAF ≥ 2%）并克隆性扩增的现象。这种突变会随年龄增长而增多，在70岁以上人群中检出率可达10%至15%，最常见的突变基因包括DNMT3A、TET2和ASXL1。
在晚期实体瘤患者进行血液二代测序（基于液体活检的肿瘤基因检测）时，往往会同步捕获到这些源自外周血白细胞的CHIP突变。过去，医学界普遍认为CHIP引发的全身微炎症状态可能加重心血管负担或导致不良预后；然而，最新证据表明，这类突变对肿瘤微环境的免疫重塑作用，恰恰可能为免疫治疗创造出意想不到的治疗窗口。
晚期实体瘤患者CHIP突变状态与临床特征分布
2040例真实世界数据：CHIP阳性患者免疫治疗持续时间显著延长
该研究系统回顾了日本癌症基因组和高级治疗中心（C-CAT）数据库中2040例接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期实体瘤患者。在整体人群中，非小细胞肺癌占32.9%，胆道癌占17.7%，胃癌占11.3%，CHIP的总检出率为25.7%（其中DNMT3A突变占14.3%，TET2占8.1%，ASXL1占7.2%）。
| 临床疗效指标 | CHIP阳性组 (n=524) | CHIP阴性组 (n=1516) | 统计学差异 (P值 / HR) |
|---|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 29.1% | 28.8% | p = 0.957（无显著差异） |
| 疾病控制率 (DCR) | 68.6% | 68.7% | p = 1.000（无显著差异） |
| 中位至停药时间 (TTD) | 10.1个月 | 7.9个月 | HR = 0.81, p = 0.005（显著延长） |
| 3级及以上免疫不良反应 (irAE) | 9.8% | 10.2% | 无统计学差异 |
CHIP阳性与阴性患者在免疫治疗中的客观缓解率及至停药时间（TTD）对比
基因亚型差异解析：TET2、DNMT3A与ASXL1各显不同
研究深入分析了不同CHIP突变亚型对免疫治疗的异质性影响：
- TET2突变：在多变量分析中被证实是免疫治疗持续时间延长的独立预测因素（中位TTD为10.3个月 vs. 8.2个月，HR = 0.77, p = 0.035）。在食管癌患者中，TET2突变者的中位TTD更是达到16.4个月（对照组仅为5.4个月，HR = 0.38）。机制研究表明，TET2功能缺失可下调免疫抑制细胞标志物ARG1表达，显著增加CD8+ T细胞向肿瘤组织的浸润。
- DNMT3A突变：DNMT3A阳性患者展现出更高的客观缓解率趋势（34.4% vs. 28.0%），且在胃癌亚组中，DNMT3A突变患者的中位TTD达到10.5个月（显著优于对照组的4.8个月，HR = 0.50）。基础研究证实，抑制DNMT3A能够维持T细胞活性、逆转免疫耗竭。
- ASXL1突变：ASXL1突变患者的短期ORR较低（20.8% vs. 29.5%），尤其在非小细胞肺癌中更明显；但该类患者的治疗持续时间仍保持稳定延长趋势（中位TTD为10.0个月 vs. 8.1个月），提示免疫阻断剂仍能为其提供实质性疾病控制获益。
各瘤种中CHIP状态与免疫治疗疗效的多因素回归分析
DNMT3A、TET2与ASXL1各突变亚组的免疫治疗持续时间分析
安全性与毒副作用：CHIP突变是否会加重免疫不良反应？
许多患者和临床医生担忧，具有促炎特性的CHIP突变是否会增加免疫相关不良反应（irAEs）的发生风险。该研究针对接受免疫单药治疗的966例完整不良反应数据进行了统计：3级及以上严重不良反应发生率为10.1%，而在CHIP阳性与阴性组之间，严重irAEs的发生率并无统计学差异。这表明携带CHIP突变的实体瘤患者在获得更持久治疗获益的同时，无需过度担忧额外的免疫毒性风险。
患者居家治疗与全程管理建议
- 规范解读液体活检报告：当血液基因检测报告中提示存在DNMT3A、TET2或ASXL1等低丰度体细胞突变时，切勿盲目恐慌误判为血液肿瘤，建议结合临床判断其对免疫治疗方案的潜在获益提示。
- 关注心血管健康监测：由于CHIP可能增加动脉粥样硬化等心血管事件风险，携带CHIP突变的患者在抗癌治疗期间，应定期监测血压、血脂、心电图及心肌酶谱，做到肿瘤与基础疾病兼顾管理。
- 严密观察免疫副反应信号：尽管严重irAE发生率未见增加，患者在免疫治疗期间仍需警惕皮疹、持续腹泻、剧烈咳嗽、乏力气短及甲状腺功能异常等早期征兆，及时与医疗团队沟通处置。
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【参考文献】
Fujita T, Ishibashi N, Aoyama S, et al. A real-world data analysis of the impact of clonal hematopoiesis of indeterminate potential on therapeutic efficacy and adverse events of immune checkpoint inhibitors. Cancer. 2026;e70398. doi:10.1002/cncr.70398.
