化疗耐药和肿瘤复发如何应对？在实体瘤的综合治疗中，许多患者在经历多轮化疗后常常面临疗效衰退与耐药难题。造成这一困境的核心元凶之一，正是肿瘤微环境（TME）中密布的“叛变”免疫细胞——肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。近年来的前沿医学探索发现，通过调教并逆转巨噬细胞的免疫极化状态，能够大幅重塑机体抗癌免疫力，为传统化疗药物重新赋能。本文将深度解析这一前沿免疫重塑机制及其协同化疗的突破性转化成果。
肿瘤微环境中的“双面间谍”：巨噬细胞M1与M2表型
在人体的天然免疫系统中，巨噬细胞扮演着重要的清除哨兵角色。然而，在实体瘤组织微环境中，巨噬细胞具有极强的表型可塑性，常分化为功能截然相反的两类表型：
- M2样肿瘤相关巨噬细胞（促癌型）：在肿瘤细胞分泌的细胞因子诱导下，巨噬细胞多偏向M2型。它们会分泌转化生长因子-β（TGF-β）等抗炎介质，抑制细胞毒性T细胞与NK细胞杀伤活性，促进新生血管生成与肿瘤干细胞增殖，直接促成肿瘤的免疫逃逸与耐药。
- M1样巨噬细胞（抗癌型）：表达CD80、CD86等活化标志物，能分泌白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及干扰素-γ（IFN-γ）等促炎因子，不仅直接吞噬肿瘤细胞，还能强力激活获得性抗肿瘤免疫应答。
因此，将肿瘤组织中促癌的M2样巨噬细胞“重新编程”为抗癌的M1样表型，是打破肿瘤免疫抑制微环境、恢复化疗敏感性的核心方向。
光动力诱导核糖体蛋白释放：激活先天免疫新靶标
过去的研究普遍认为，光动力治疗（PDT）诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）主要依赖于钙网蛋白（CRT）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等经典损伤相关分子模式（DAMPs）。然而东南大学科研团队发表于权威期刊《Biomaterials》的最新研究颠覆了这一传统认知。
图：光动力技术制备肿瘤细胞上清液协同化疗调控微环境策略
图：局部可注射水凝胶给药系统体内抗肿瘤作用全景
研究团队通过二氢卟吩e6（Ce6）介导的PDT处理肿瘤细胞，获取了肿瘤细胞上清液（TCS）。实验表明，TCS诱导巨噬细胞向M1型极化的效能显著优于传统的超声破碎法（Soni）和冻融裂解法（Freeze-thaw）。在RAW 264.7巨噬细胞模型中，TCS组M1样细胞（CD80⁺CD86⁺）比例高达77.78%，分别达到超声组（39.81%）和冻融组（41.98%）的1.95倍和1.85倍。
图：TCS、超声与冻融样品体外免疫刺激能力流式细胞评估
进一步的蛋白质组学与分子机制研究发现，TCS中高度富集了56种核糖体蛋白，而非传统的CRT或HMGB1。其中，40S核糖体蛋白S3（RPS3）被确认为核心免疫激活分子，其通过Toll样受体4（TLR4）信号通路激活先天免疫反应。当加入抗RPS3特异性抗体中和后，TCS诱导巨噬细胞M1极化的效率显著下降26.8%，确立了核糖体蛋白作为新型免疫刺激因子的关键地位。
图：蛋白质组学及Western blot证实RPS3在TCS中的高效富集与极化作用
智能可注射水凝胶：实现免疫增强与化疗药持续协同
为将生物活性组分高效递送至肿瘤内部，研究人员利用天然生物相容性材料——氧化透明质酸（oxHA）和羧甲基壳聚糖（CMC）构建了具有剪切稀化特性的原位可注射水凝胶系统。
图：oxHA/CMC可注射水凝胶的结构表征与体外持续释放曲线
该水凝胶平台具备极佳的兼容性，不仅能在肿瘤弱酸微环境（pH 6.8）中持续释放活性蛋白（3天累计释放达90.97%），还可灵活负载临床常用的一线抗癌化疗药物，包括多柔比星（阿霉素, Doxorubicin）、顺铂（Cisplatin）以及氟尿嘧啶（Fluorouracil）。
| 水凝胶包载方案 | 主要化疗成分 | 作用机制协同点 | 体内抑瘤与微环境表现 |
|---|---|---|---|
| DOX@TCS 水凝胶 | 多柔比星 | DNA嵌插+拓扑异构酶抑制 协同 RPS3极化M1巨噬细胞 | 肿瘤体积显著抑制，凋亡坏死最明显，促炎因子大幅升高 |
| CDDP@TCS 水凝胶 | 顺铂 | DNA交联损伤 协同 巨噬细胞微环境重塑 | 持续杀伤耐药细胞，显著遏制原位肿瘤进展 |
| 5-FU@TCS 水凝胶 | 氟尿嘧啶 | 胸苷酸合成酶抑制 协同 获得性免疫T细胞激活 | 抑制嘧啶合成，协同上调CD8⁺ T细胞浸润 |
图：载药水凝胶体内抗肿瘤药效与病理组织损伤评估
全面逆转“冷肿瘤”：体内免疫重塑与安全性评估
在乳腺癌4T1动物模型中，单纯TCS水凝胶给药即可将M1样巨噬细胞比例由对照组的14.29%提升至32.7%（提高2.29倍），促使促癌M2巨噬细胞减少29.9%。而包载化疗药的DOX@TCS水凝胶展现出更优异的系统性免疫激活效应：
- 效应细胞扩增：肿瘤内M1样巨噬细胞、成熟树突状细胞（DCs）及CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞比例显著上调；
- 抑制细胞清除：具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Tregs）和骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）显著减少；
- 细胞因子谱翻转：促炎因子IL-6、TNF-α、IFN-γ水平显著提高，而免疫抑制因子TGF-β水平被大幅压制。
图：流式细胞术与ELISA检测肿瘤组织内免疫浸润与细胞因子重塑
在生物安全性评估中，经过21天的给药治疗，各实验组小鼠体重保持稳定，主要脏器未见病理性损伤，肝肾功能指标（AST、ALT、CREA、BUN等）及全血细胞计数均保持在正常范围内，证明了该递送系统具有极佳的生物相容性与较低的全身毒副反应。
图：实验动物各脏器H&E染色及血常规、血生化安全性评价
化疗期间患者居家管理与不良反应应对
对于正在接受常规化疗（如多柔比星、顺铂或氟尿嘧啶）的癌症患者，化疗药物可能引起骨髓抑制、消化道反应或黏膜损伤。在临床前沿新技术走向临床转化的同时，科学的居家护理是维持治疗连续性的关键基石：
- 胃肠道毒性管理：规律监测恶心、呕吐及腹泻情况，采取少食多餐原则，优先摄入高蛋白、易消化食物，必要时在医生指导下使用止吐药物。
- 骨髓抑制监测：定期复查血常规，关注白细胞、中性粒细胞和血小板水平，注意日常保暖防感染，避免磕碰出血。
- 心脏与肾脏毒性预防：使用含多柔比星方案需定期评估心电图与心脏超声；使用顺铂方案期间需遵医嘱充分水化，保持每日充足尿量。
如何获取全球前沿抗癌药物与前沿方案评估？
从微环境重塑水凝胶到新型抗体偶联药物（ADC）、新型靶向免疫制剂，全球肿瘤创新疗法正在加速迭代。然而，新药上市的地域时差和信息壁垒，常让急需新治疗策略的国内患者及家属感到无所适从。
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【参考文献】
A ribosomal protein-rich tumor cell supernatant as a potent inducer of macrophage polarization for synergistic antitumor chemotherapy. Biomaterials. (Southeast University Research Team).
