当晚期肾透明细胞癌（ccRCC）患者在经历了一线免疫检查点抑制剂（ICI）与血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）联合治疗出现疾病进展时，后续治疗方案该如何选择？这是许多癌症患者及家属面临的核心抉择。随着一线广泛采用免疫联合疗法，二线治疗不仅要寻求最大程度的肿瘤控制，更要在控制药物毒性与维持生活质量之间达成精准平衡。本文将结合最新临床研究数据，深入剖析免疫耐药后的二线治疗策略、免疫“二次重挑”（Rechallenge）的可行性，以及新型靶向药物卡博替尼（Cabozantinib）、替沃扎尼（Fotivda, Tivozanib）等的具体应用建议。
一线联合治疗进展后的真实病例启示
在临床实践中，患者的病情变化往往非常复杂。以一名61岁的晚期肾透明细胞癌患者为例：该患者既往接受过左侧肾切除及肾上腺切除术，早期因病灶负荷低且无症状而采取观察策略。1.5年后随访CT发现气管旁淋巴结肿大及双肺多发结节，经穿刺确诊为转移性ccRCC。
患者初始接受了“卡博替尼（Cabozantinib） + 纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）”的一线标准方案治疗，病情曾达到稳定及部分缓解，期间因常规检查发现甲状腺功能减退，经补充左甲状腺素后恢复良好。然而，在系统治疗14个月后，患者出现了日益加重的背痛、轻度恶心、体重减轻及新发持续性肋骨疼痛。复查CT提示疾病进展：气管旁淋巴结明显增大，并出现新发的纵隔、肺门、腹膜后淋巴结转移及骨溶骨性破坏，体力状况评分（ECOG）由0分下降至1分。
这一病例典型地反映了当前肾癌治疗的瓶颈：当一线免疫+TKI方案失效后，面对多发骨转移与淋巴结进展，二线治疗的优先目标和药物选择应当如何调整？
二线治疗的核心目标：疗效与生活质量的平衡
在晚期肾癌的一线治疗中，核心目标通常是最大化无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及总生存期（OS）。然而，进入二线治疗阶段后，临床治疗策略需要发生重要转变。
- 生活质量优先：随着病程进展，患者可能伴有更明显的肿瘤相关症状或体力状态评分下降。此时，维持良好的生活质量（QoL）与缓解疼痛等症状同等重要。
- 给药便利性与耐受性：许多患者对频繁的静脉输液产生心理或生理负担，口服靶向药物方案（如单药TKI）在给药便利性和患者依从性上具备显著优势。
- 个体化毒性管理：评估患者既往治疗产生的累积毒性，选择副作用重叠少、耐受性更佳的药物。
免疫检查点抑制剂耐药后是否可以“二次重挑”？
许多患者和家属常问：一线免疫治疗耐药后，更换另一种免疫药物或者联合双免疫（如伊匹木单抗（逸沃, Ipilimumab） + 纳武利尤单抗）是否有效？
从目前临床专家共识和研究数据来看，在一线包含免疫检查点抑制剂的方案进展后，二线继续使用或重新重挑免疫治疗的获益非常有限。肿瘤专家普遍认为，在二线治疗中不建议优先选择双免疫方案，而应将重点转向机制更强、选择性更高的血管生成抑制剂（TKI）或靶向/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂联合方案。
替沃扎尼在二线/后线治疗中的临床证据解读
替沃扎尼（Fotivda, Tivozanib）是一种强效、高选择性的VEGFR-1、2、3抑制剂，在克服TKI及免疫耐药方面展现出了独特的临床价值。近年来多项关键临床研究为其在二线及后线肾透明细胞癌中的应用提供了坚实证据：
| 临床研究名称 | 评估方案 | 适用人群与既往治疗 | 核心临床结果 |
|---|---|---|---|
| Study 218 (Phase 2) | 替沃扎尼 单药 | 既往接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗进展后 | 在ICI经治患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性与良好的耐受性。 |
| TIVO-3 (Phase 3) | 替沃扎尼 vs 索拉非尼（多吉美, Sorafenib） | 既往接受过至少2种系统疗法的复发/难治性晚期ccRCC | 替沃扎尼组PFS较索拉非尼显著延长（中位PFS 5.6个月 vs 3.9个月），且安全性优异，据此获FDA批准上市。 |
| TiNivo-2 (Phase 3) | 替沃扎尼+纳武利尤单抗 vs 替沃扎尼 单药 | 一线使用ICI（ICI+TKI或双免疫）进展后的二线/后线患者 | 二线替沃扎尼单药取得了9.2个月的中位PFS；在免疫耐药后加用纳武利尤单抗并未额外提升PFS，证实了免疫耐药后单用强效TKI的优越性。 |
TiNivo-2研究的数据尤为关键：它明确揭示了在抗PD-1/PD-L1治疗失败后，无需继续叠加免疫药物，替沃扎尼单药即可提供长达9.2个月的中位无进展生存期。这一结论不仅降低了联合治疗带来的额外毒性和经济负担，也为二线口服靶向单药治疗奠定了坚实的科学依据。
针对不同耐药背景的二线靶向药物选择策略
面对一线治疗耐药后的复杂局面，临床上主要有以下几类二线及后线备选方案：
- 替沃扎尼单药：特别适用于一线接受过“ICI+TKI”或“双免疫”治疗后进展的患者，具有选择性高、脱靶毒性小、耐受性极佳的特点，尤其适合体力状况较弱或对药物毒性敏感的患者。
- 阿昔替尼（英立达, Axitinib）或卡博替尼：若一线仅接受了双免疫治疗（未用过强效TKI），二线使用卡博替尼或阿昔替尼往往能带来极高的缓解率和生存获益。
- 仑伐替尼（乐卫玛, Lenvatinib） + 依维莫司（飞尼妥, Everolimus）：针对多重TKI耐药后的患者，结合了VEGFR与mTOR双通路阻断，疗效确切，但需密切监测和管理联合用药带来的消化道及全身毒性。
居家管理与不良反应应对指南
在使用替沃扎尼等新型TKI药物进行二线治疗期间，规范的居家护理和不良反应管理是保障治疗不中断、维持疗效的关键：
- 血压监测：高血压是VEGFR-TKI最常见的前靶向毒性。患者应每日早晚定时测量血压并记录，若收缩压超过140 mmHg或舒张压超过90 mmHg，需在医生指导下及时使用降压药。
- 手足皮肤反应与疲劳：保持手足皮肤滋润，避免摩擦和烫水浸泡。出现轻中度疲劳时，可采取分段式休息与适度散步等轻量运动。
- 甲状腺功能监测：TKI治疗常伴发甲状腺功能减退（如前述病例所示）。建议每4-6周复查甲状腺功能（TSH、FT3、FT4），必要时按医嘱补充左甲状腺素钠片。
- 定期影像学评估：每8-12周进行一次CT或MRI复查，精准评估靶病灶及骨转移灶的变化趋势。
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【参考文献】
1. Pal SK, Puente J, Heng DYC, et al. Phase II trial of lenvatinib (LEN) at two starting doses + everolimus (EVE) in patients (pts) with renal cell carcinoma (RCC): Results by independent imaging review (IIR) and prior immune checkpoint inhibition (ICI). J Clin Oncol. 2021;39(6_suppl):307-307.
2. Rini BI, Pal SK, Escudier BJ, et al. Tivozanib versus sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma (TIVO-3): a phase 3, multicentre, randomised, controlled, open-label study. Lancet Oncol. 2019;21(1):95-104.
3. Chehrazi-Raffle A, Motzer RJ, Beckermann K, et al. Efficacy of second line (2L) treatment with tivozanib (Tivo) as monotherapy or with nivolumab (Nivo) in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) previously treated with an immune checkpoint inhibitor (ICI) combination of ipilimumab (Ipi)/Nivo or vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (VEGFR-TKI)/ICI in the phase 3 TiNivo-2 study. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):4540-4540.
