肾透明细胞癌（ccRCC）患者在接受根治性手术后，如何降低复发风险、实现长久无瘤生存，一直是临床与患者共同关注的核心难题。过去数十年间，肾癌术后辅助治疗手段非常有限。虽然免疫检查点抑制剂的问世改变了这一现状，但仍有相当一部分中高危患者面临肿瘤复发的威胁。耐药或高复发风险患者该何去何从？2026年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准贝组替凡（维利瑞, Belzutifan）联合帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）——包括帕博利珠单抗皮下注射剂型（Pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph），用于肾透明细胞癌患者的术后辅助治疗。这一重磅批准确立了肾癌辅助治疗全新的“双药联合”标准，将患者的复发风险拉到了历史新低。
打破单药瓶颈：HIF-2α抑制剂与免疫治疗的强强联合
哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所的Toni Choueiri教授表示，在肾癌术后辅助治疗领域，单用帕博利珠单抗曾是等待了50年才突破的标准方案。而本次FDA批准贝组替凡联合帕博利珠单抗，是在现有标准治疗（SOC）之上达成的又一重大里程碑。
贝组替凡是一种靶向低氧诱导因子-2α（HIF-2α）的创新抑制剂。肾透明细胞癌通常伴有VHL基因缺失或突变，导致HIF-2α蛋白异常积聚，进而驱动肿瘤血管生成和细胞增殖。贝组替凡能精准阻断这一通路，与帕博利珠单抗的免疫激活作用机制形成协同互补，从“阻断肿瘤生长信号”与“重启自身免疫杀伤”两个维度双管齐下，显著提升消灭微小残留病灶的能力。
LITESPARK-022研究数据深度解读：复发或死亡风险显著降低28%
本次批准主要基于大型III期临床试验LITESPARK-022（NCT05239728）的优异数据。该研究共招募了1841例在术后3个月内无残留病灶的中高危肾透明细胞癌患者，按1:1随机分配至联合治疗组（贝组替凡 + 帕博利珠单抗）或活性对照组（安慰剂 + 帕博利珠单抗）。值得注意的是，该试验并非与空白观察或安慰剂对比，而是直接挑战现有的标准活性对照。
主要研究终点无病生存期（DFS）数据展现出显著优势：中位随访28个月时，联合治疗组将疾病复发或死亡风险大幅降低了28%（HR = 0.72；95% CI: 0.59-0.87；P = .0003）。两组的中位DFS均未达到，表明联合方案带来了更为持久的无瘤生存获益。
| 治疗方案 | 主要终点（无病生存期 DFS） | 复发/死亡风险降低幅度 | 全因停药率（因不良反应引发） |
|---|---|---|---|
| 贝组替凡 + 帕博利珠单抗 | 未达到（Median NR） | 降低 28%（HR = 0.72, P = .0003） | 10.2% |
| 安慰剂 + 帕博利珠单抗（标准对照） | 未达到（Median NR） | 对照组（既有标准） | 7.3% |
从Kaplan-Meier生存曲线来看，两组曲线在治疗开始后仅3个月就已展现出清晰的离散趋势，并在1年辅助治疗结束后持续拉开距离。亚组分析进一步证实，无论患者的肿瘤分级（1-2级或3-4级）、性别、年龄或ECOG体力状况如何，均能从贝组替凡联合方案中显著获益。
临床适用人群：哪些患者能从联合辅助方案中获益？
基于LITESPARK-022研究的入组标准，临床专家建议在进行多学科团队（MDT）讨论后，针对符合以下条件的患者优先考虑该联合辅助治疗：
- 病理类型确诊为肾透明细胞癌（ccRCC）；
- 评估为复发风险为中高危（Intermediate-high risk）或高危（High-risk）；
- 或已接受手术切除的转移性病灶（M1 NED），且在术后1年内的影像学检查中无残存病灶证据；
- 术后3个月内体能状态恢复良好（ECOG评分0-1分）。
安全性与副作用管理：如何应对贫血、疲劳与缺氧？
双药联合是否会增加不可承受的毒副作用？LITESPARK-022研究结果显示，联合方案的整体安全性良好，未观察到未预期的毒性反应。因不良反应导致所有药物终止治疗的比例在联合组为10.2%，对照组为7.3%，数值虽略有增加，但临床可控。
贝组替凡的常见副作用与其机制高度相关，患者在居家管理期间应重点关注以下几点：
- 贫血管理：贝组替凡抑制HIF-2α会影响促红细胞生成素（EPO）的合成。定期复查血常规非常关键，出现头晕、面色苍白等症状时应及时告知医生，必要时需遵医嘱补充红细胞生成刺激剂或进行输血支持。
- 血氧监测与缺氧应对：部分患者可能出现血氧饱和度下降。建议居家配备指夹式血氧仪，若静息状态下血氧饱和度低于92%或活动后出现明显气促，需及时就医评估并进行给氧治疗。
- 疲劳与体力调理：保证充足休息，进行适度的低强度活动（如散步）。饮食上宜多摄入高蛋白、富含维生素的食物，维持良好的营养状态。
未来展望与药物可及性
尽管联合方案取得了重大突破，临床对于“精准治疗”的探索仍在继续。借助循环肿瘤DNA（ctDNA）和微小残留病灶（MRD）检测，未来有望精准识别哪些高危患者必须接受双药强化治疗，哪些低危患者可以安全避免过度治疗。
目前，贝组替凡联合帕博利珠单抗已在国外获得FDA批准上市，但中国大陆地区的审批及医保准入仍存在一定的“时差”。对于急需前沿方案控制复发风险的国内肾癌患者而言，如何合规、安全地获取这一全球创新药物，往往是抗癌路上的一大痛点。
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【参考文献】
1. FDA approves belzutifan with pembrolizumab for adjuvant treatment of renal cell carcinoma. FDA. June 12, 2026. Accessed July 1, 2026. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-belzutifan-pembrolizumab-adjuvant-treatment-renal-cell-carcinoma
2. Choueiri TK, Motzer RJ, Karam JA, et al. Adjuvant pembrolizumab plus belzutifan versus pembrolizumab for clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): the randomized phase 3 LITESPARK-022 study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 7):LBA418. doi:10.1200/JCO.2026.44.7_suppl.LBA418
