在激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的治疗中，当患者接受芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂一线治疗时，一旦出现内分泌耐药迹象，临床面临着至关重要的抉择：是继续等待影像学（如CT或骨扫描）明确提示病灶增大，还是通过血液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测提前发现ESR1基因突变并立即调整治疗方案？
什么是SERENA-6研究？ctDNA指导精准换药机制解析
在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受芳香化酶抑制剂治疗期间，ESR1基因突变是导致获得性内分泌耐药的最主要机制之一。传统临床实践通常依赖影像学检查（如RECIST标准评估）来判断疾病进展，但影像学往往存在滞后性，尤其是对于以骨转移为主的乳腺癌患者，病灶变化难以被及时准确地捕捉。
3期SERENA-6临床研究（NCT04964934）开创性地采用了基于ctDNA液体活检的动态监测策略。研究设计旨在探索：在患者出现影像学进展之前，一旦在血液中检测到新增的ESR1突变，立即将芳香化酶抑制剂更换为新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）卡米司群（Camizestrant），同时继续保留CDK4/6抑制剂；对比传统维持原方案直到影像学确定进展后再换药（如换用氟维司群（芙仕得, Fulvestrant）等）的临床疗效。
SERENA-6核心临床数据：无进展生存期（PFS）显著延长
根据最新公布的SERENA-6研究结果，在ctDNA检测出ESR1突变后提前换用卡米司群联合CDK4/6抑制剂，表现出了突破性的无进展生存获益与分子生物学缓解。
| 临床评估指标 | 卡米司群提前干预组 | 传统对照组（继续原方案） | 统计学差异与获益（HR/P值） |
|---|---|---|---|
| 研究者评估中位PFS（首次分析） | 16.0个月 | 9.2个月 | HR = 0.44，P < 0.00001 |
| 更新分析中位PFS（SABCS） | 16.6个月 | 9.2个月 | HR = 0.46，P < 0.00001 |
| 中位二次无进展生存期（PFS2） | 25.7个月 | 19.1个月 | HR = 0.63，P = 0.00373 |
| ctDNA完全清除率 | 51.0% | 1.9% | 分子生物学缓解率显著提升 |
数据表明，基于ctDNA分子进展提前换用卡米司群，将患者的中位PFS从9.2个月大幅提升至16.6个月，疾病进展或死亡风险降低了54%。同时，卡米司群组实现了高达51.0%的ctDNA突变清除率，远高于对照组的1.9%，并且这一获益成功延续到了下一阶段治疗（PFS2从19.1个月延长至25.7个月）。
FDA ODAC争议焦点：为何对早期换药策略持审慎态度？
尽管PFS数据优异，美国FDA肿瘤药物顾问委员会（ODAC）在2026年4月的会议上以6比3的投票结果，认为SERENA-6研究目前的数据尚不足以确立在影像学进展前提前换用卡米司群具有临床明确获益。投反对票的专家主要关注以下两点：
- 总生存期（OS）数据尚未成熟：监管机构希望看到早期干预能否最终转化为总生存时间的延长。
- 试验设计的疑问：委员会质疑研究未直接对比早期使用卡米司群与影像学进展后晚期使用卡米司群的实际差异。
然而，多位权威乳腺癌专家对ODAC的否定态度提出了不同见解。专家指出，将OS作为全球注册临床研究的终点存在巨大的混杂因素。不同国家和地区在后线治疗（如抗体偶联药物ADC）的可及性上存在巨大差异，这会严重干扰OS数据的真实反映。
此外，在实际临床诊疗中，许多骨转移患者虽然影像学未见明显变化，但身体症状已开始恶化。通过ctDNA监测提前识别ESR1耐药突变并及时更换为更强效的口服SERD卡米司群，不仅能使患者的无进展生存期翻倍，还能有效改善患者的生存质量与症状控制，避免因盲目等待影像学进展而错失最佳治疗时机。
HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗的前沿探索
寻找更优的内分泌联合方案是晚期乳腺癌研究的热点。例如，在3期persevERA研究中，另一种口服SERD吉雷司群（Giredestrant）联合哌柏西利（爱博新, Palbociclib）在一线未经筛选的整体人群中对比来曲唑（弗隆, Letrozole）联合哌柏西利，并未能取得具有统计学显著意义的PFS改善（HR = 0.89，P = 0.1553）。
这一对比更加突显了SERENA-6研究的独特价值——通过ctDNA动态监测精细化筛选出出现ESR1突变的特定耐药人群，精准给予卡米司群干预，从而实现了临床获益的最大化。这也标志着晚期乳腺癌治疗正逐步由传统的“影像学驱动”迈向“生物标志物/分子生物学驱动”的新时代。
突破耐药壁垒与海外前沿药物可及性
对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂耐药后的后续治疗选择至关重要。尽管新型口服SERD药物如卡米司群展现出了卓越的疗效，但全球各地区的药品上市进度与医保报销覆盖仍存在时差，许多患者面临着“无药可用”或“新药难求”的困境。
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【参考文献】
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2. Bidard FC, Mayer EL, Park YH, et al. Updated results and an exploratory analysis of ESR1m circulating tumor DNA dynamics from SERENA-6, a phase 3 trial of camizestrant + CDK4/6 inhibitor for emergent ESR1m during first-line endocrine-based therapy and ahead of disease progression in patients with HR+/HER2– advanced breast cancer. SABCS 2025. Abstract RF7-03.
3. FDA Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting. April 30, 2026.
4. Turner N, et al. Giredestrant (GIRE) + palbociclib (PALBO) vs letrozole (LET) + PALBO as first-line (1L) therapy in patients (pts) with estrogen receptor–positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer (ER+, HER2– LA/mBC): primary analysis of the phase III persevERA BC trial. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 17):LBA1006.
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