传统CAR-T细胞疗法虽然在血液肿瘤中展现出惊人的治愈潜力，但昂贵的价格、长达数周的体外培养周期以及严重的细胞毒性，让许多中晚期癌症患者望而却步。耐药复发后还有其他选择吗？体内直接生成CAR-T细胞的技术正在打破这一僵局。通过将信使核糖核酸（mRNA）包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，患者无需经历复杂的抽取和体外改造细胞过程，仅需像注射疫苗一样简单，即可在体内的T细胞中表达CAR受体。本文将为您深度解析体内mRNA-CAR-T细胞疗法的作用机制、临床最新进展及未来应用前景。
传统CAR-T与体内mRNA-CAR-T有什么区别？
传统的CAR-T疗法依赖于“体外改造”，即先从患者体内分离出T细胞，在实验室进行基因工程改造后再回输到患者体内。而体内mRNA-CAR-T技术则实现了“体内直接编程”，显著简化了治疗流程。
| 对比维度 | 传统体外CAR-T疗法 | 体内mRNA-LNP CAR-T疗法 |
|---|---|---|
| 制备过程 | 体外分离、培养、基因修饰（耗时数周） | 现货型注射剂，直接体内转染（即时使用） |
| 治疗成本 | 极其昂贵，个体化制备难度高 | 大规模标准化生产，成本大幅降低 |
| 表达时间 | DNA整合，长期甚至永久表达 | mRNA瞬时表达（约12-72小时），可控性极高 |
| 安全风险 | 存在基因突变风险与长期靶向毒性 | 无基因组整合风险，脱靶毒性自限 |
mRNA与LNP纳米颗粒是如何精准送达T细胞的？
要让mRNA在体内精准找到并激活T细胞，需要解决递送效率与靶向性两大核心难题。目前科学家通过对mRNA序列优化以及LNP脂质配方的改良，实现了高效递送。
首先，mRNA分子经过了结构重构，包括合成5′帽结构、优化非翻译区（UTRs）、密码子优化以及掺入修饰核苷，这些改造将其半衰期从几分钟延长至数小时乃至数天，极大地提高了蛋白表达量。
其次，标准LNP由可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇和聚乙二醇（PEG）-脂质四种成分组成。可电离脂质在生理环境（pH 7.4）下呈中性，低毒且安全；当进入细胞内体（pH 5.0-5.5）后被质子化，进而破坏内体膜，将mRNA顺利释放到细胞质中。
图：LNP脂质纳米颗粒封装mRNA及细胞内释放机制示意图
为了克服LNP天然向肝脏聚集的特性，研究人员在LNP表面偶联了针对T细胞表面标志物（如CD3、CD8、CD5或CD7）的特异性抗体或纳米抗体，使LNP能够精准识别并结合循环系统中的T细胞。
mRNA编码的CAR受体如何兼顾疗效与安全性？
嵌合抗原受体（CAR）是帮助T细胞识别并杀伤肿瘤细胞的“导航雷达”。典型的CAR分子由胞外抗原结合域（scFv）、铰链区、跨膜区以及胞内信号转导结构域组成。
图：嵌合抗原受体（CAR）的结构模块及其功能示意图
与DNA病毒载体不同，mRNA不进入细胞核，也不会整合到患者的基因组中。这种“瞬时表达”机制带来了极高的安全性——即便发生严重副作用，随着mRNA在12至72小时内自然降解，毒性也会自动消退。然而，这也要求临床制定更合理的重复给药策略。为了延长治疗窗口，环状RNA和自扩增RNA等下一代技术也正在积极研发中。
体内CAR-T疗法距离临床应用还有多远？
目前，包括Capstan Therapeutics和Sana Biotechnology在内的多家前沿生物科技公司已推动体内CAR-T项目进入临床前及早期临床阶段。靶向CD19的体内CAR-T已在人源化模型中展示出出色的T细胞选择性转染与强大的抗肿瘤活性。
尽管前景广阔，该疗法仍面临一些挑战：
- 脱靶风险管理：非靶向细胞偶发摄取LNP可能导致短暂脱靶表达。
- 免疫原性问题：重复注射LNP和mRNA可能诱发体内的先天免疫反应，需进一步调控。
- 实体瘤微环境克服：免疫抑制性肿瘤微环境依然阻碍CAR-T细胞在实体瘤中的浸润与持久杀伤。
如何获取全球前沿抗癌疗法与药物信息？
体内mRNA-CAR-T细胞疗法代表了未来精准肿瘤免疫治疗的发展方向，将“现货型”、“可负担”的先进治疗带给千家万户。然而，前沿抗癌药物与创新的临床试验信息往往存在严重的地区时差与信息不对称。
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【参考文献】
In Vivo mRNA-Lipid Nanoparticle CAR-T Cell Engineering: Advances, Challenges, and Clinical Translation. Biomedicines. 2026 Jun 3;14(6):1276.
