针对KRAS突变肺癌，靶向药治疗耐药后无药可用怎么办？遇到罕见的KRAS G12D突变，缺乏有效靶向药又该如何破解？长期以来，KRAS突变被认为是不可攻克“无药可靶”的靶点。尽管第一代KRAS G12C抑制剂如索托拉西布（Sotorasib）与阿达格拉西布（Adagrasib）的问世打破了这一局面，但获得性耐药、入脑能力有限以及非G12C突变（如G12D）的无药可用，依然是摆在广大肺癌患者和临床医生面前的严峻挑战。
在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上，两款突破性的新一代KRAS抑制剂——针对KRAS G12C突变的新型抑制剂Elisrasib（D3S-001）与首创的针对KRAS G12D突变的选择性共价抑制剂Zoldonrasib（RMC-9805）重磅公布了最新的临床研究数据。这两项研究不仅展示了出色的抑瘤活性，更展现出破解耐药与填补治疗空白的巨大潜力。
Elisrasib：克服G12C耐药与脑转移的新一代利器
作为新一代高选择性KRAS G12C（OFF构象）抑制剂，Elisrasib在设计上优化了靶点结合能力，能够更快更强地阻断生长因子刺激的核苷酸交换。更重要的是，它具备优异的血脑屏障透过能力（CNS渗透性），在临床前研究中对一代KRAS G12C抑制剂耐药模型（包括KRAS G12C基因扩增模型）展现出强效抑瘤活性。
韩国延世大学医学院延世癌症中心肿瘤内科Byoung Chul Cho教授
在AACR大会上，韩国延世癌症中心肿瘤内科的Byoung Chul Cho教授公布了Elisrasib单药治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的I/II期临床拓展队列最新研究成果（数据截至2026年3月11日）。在推荐的II期剂量（600 mg，每日一次）下，研究分别评估了初治人群与一代抑制剂耐药人群的疗效：
- KRAS G12C抑制剂初治队列：患者客观缓解率（ORR）达到58.8%（确认ORR为52.9%），包含1例完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）高达98.5%。中位无进展生存期（PFS）长达12.2个月，中位缓解持续时间（DOR）为16.5个月，12个月总生存（OS）率达到72%。此外，对于携带STK11/KEAP1不良预后共突变的患者，ORR依然达到55%（无突变者为76%）。
- KRAS G12C抑制剂耐药/经治队列：该队列患者既往多接受过三线以上治疗，约90%接受过免疫加化疗，约一半既往接受过索托拉西布或阿达格拉西布治疗。即使面对如此重度预治的“真耐药”人群，Elisrasib仍实现了32.3%的ORR（确认部分缓解25%），DCR达83.9%，中位PFS达到8.1个月，中位DOR达15.6个月，12个月OS率为71%。
特别值得注意的是，在5例因KRAS基因扩增导致一代耐药的患者中，ORR达到60%，DCR高达100%。同时，在合并脑转移的难治患者中也观察到明显的颅内肿瘤缩小，部分脑转移患者持续缓解近10个月。安全性方面，3级及以上治疗相关不良反应（TRAE）发生率低（初治14.0%，耐药15.6%），因副作用导致停药的发生率仅为1.2%和3.1%，整体耐受性良好。
Zoldonrasib：攻克KRAS G12D突变“不可药化”靶点
KRAS G12D是所有人类肿瘤中最常见的KRAS突变亚型，约占非小细胞肺癌的4%。与G12C不同，G12D突变常发生于不吸烟或轻度吸烟患者，且具备肿瘤突变负荷（TMB）较低、PD-L1表达较低等生物学特征，传统免疫联合化疗效果有限。既往针对该突变尚无任何已获批的RAS靶向药物。
加州大学戴维斯分校综合癌症中心Jonathan W. Riess教授
加州大学戴维斯分校综合癌症中心Jonathan W. Riess教授在大会上汇报了首创口服选择性共价RAS(ON) G12D抑制剂Zoldonrasib（RMC-9805）的最新I期临床数据。Zoldonrasib可与亲环素A（Cyclophilin A）和活化态的RAS(ON)结合形成三复合物，直接阻断下游信号通路传导。基于早期优异表现，该药已于2026年1月获得美国FDA“突破性疗法”认定。
研究评估了27例既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗（拟合二线标准方案）且未接受过多西他赛（泰索帝, Docetaxel）的KRAS G12D突变NSCLC患者（推荐剂量为1200 mg，每日一次）。在中位随访13.1个月时：
- 确认的客观缓解率（ORR）达到52%，疾病控制率（DCR）高达93%；
- 中位无进展生存期（PFS）达11.1个月，12个月无进展生存率为48%；
- 中位缓解持续时间（DOR）与中位总生存期（OS）均尚未达到，12个月总生存率达73%；
- 在基线循环肿瘤DNA（ctDNA）可检测到的患者中，87%实现了至少50%的变异基因频率（VAF）清除，73%实现了100%的ctDNA完全清除。
新加坡国家癌症中心Daniel Tan教授
新加坡国家癌症中心Daniel Tan教授在点评中指出，Zoldonrasib的安全性非常优异，副作用主要为1级胃肠道反应（如恶心43%、呕吐33%、腹泻30%、皮疹18%），3级TRAE发生率仅为13%，无4-5级严重毒性发生。这种良好的耐受性使其极具潜力与免疫检查点抑制剂等方案开展联合治疗。
新一代KRAS抑制剂核心临床疗效对比
为了直观展现两款前沿药物在不同人群中的临床收益，我们将AACR 2026公布的核心疗效数据梳理如下：
| 药物名称 | 靶点与适用人群 | 客观缓解率（ORR） | 疾病控制率（DCR） | 中位无进展生存期（PFS） | 12个月生存率（OS） |
|---|---|---|---|---|---|
| Elisrasib | KRAS G12C（初治未用过靶向药） | 58.8%（确认52.9%） | 98.5% | 12.2个月 | 72% |
| Elisrasib | KRAS G12C（一代靶向药耐药复发） | 32.3%（确认25.0%） | 83.9% | 8.1个月 | 71% |
| Zoldonrasib | KRAS G12D（既往化疗+免疫失败） | 52.0%（确认52.0%） | 93.0% | 11.1个月 | 73% |
居家护理与副作用不良反应应对指南
虽然新一代KRAS抑制剂整体安全性良好，但患者在居家用药期间仍需注意常见毒副作用的管理，以确保治疗连续性与生活质量：
- 胃肠道反应管理（针对恶心、呕吐、腹泻）：服用Zoldonrasib等药物时常见轻度胃肠道不适。建议少食多餐，避免高脂、辛辣刺激食物。若出现轻度腹泻，可按医嘱准备洛哌丁胺等止泻药物；若每日腹泻超过4次或伴有脱水，应及时联系医生。
- 皮肤毒性管理（针对皮疹）：保持皮肤清洁与滋润，避免使用含香精刺激的护肤品。外出时注意防晒，穿长袖衣物并使用物理防晒霜。若出现轻中度皮疹，可在医生指导下使用局部外用皮质类固醇软膏。
- 肝功能监测（针对自身免疫性肝炎）：KRAS G12C OFF抑制剂存在潜在的肝脏毒性风险。患者在用药期间须定期（如每2-4周）复查肝功能（ALT、AST及胆红素水平）。如出现皮肤巩膜发黄、尿色加深、极度疲劳等症状，应立即就医。
- 定期基因与ctDNA监测：动态监测血清ctDNA不仅能预测疗效，还能提前预警耐药。在治疗过程中，建议定期配合主治医生进行液体活检评估。
药物可及性与如何获取全球前沿抗癌方案
目前，Elisrasib与Zoldonrasib均已获得美国FDA的“突破性疗法认定”（Breakthrough Therapy Designation）。虽然两款药物展现出了极其亮眼的临床成果，但目前仍处于全球多中心临床试验阶段，尚未在任何国家和地区正式商业化上市。
对于国内面临一代靶向药耐药的KRAS G12C突变患者，或者缺乏有效方案的KRAS G12D突变患者，传统的二线标准治疗如多西他赛联合雷莫西尤单抗（希冉择, Ramucirumab）获益往往较为有限。打破信息时差、获取全球最前沿的药品资讯和临床试验机会，成为了延续生命的关键。
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【参考文献】
1. Cho BC, Lu S, Li Z, et al: Safety and efficacy of elisrasib (D3S-001), a next generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as monotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with or without a KRAS G12C inhibitor: Results from a phase 1/2 study. 2026 AACR Annual Meeting. Presented April 19, 2026.
2. Riess J, Haura EB, Yaeger R, et al: Preliminary safety and clinical activity of zoldonrasib (RMC-9805), an oral, RAS(ON) G12D-selective, tri-complex inhibitor in patients with previously treated KRAS G12D non-small cell lung cancer (NSCLC). 2026 AACR Annual Meeting. Presented April 19, 2026.
