维恩妥尤单抗耐药后，尿路上皮癌患者该如何打破治疗僵局？作为目前晚期尿路上皮癌的标准一线疗法，维恩妥尤单抗（备思复, Enfortumab vedotin）联合帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）方案显著延长了患者的生存期。然而，一旦这一里程碑式的疗法发生耐药，后续治疗方案极度匮乏，患者面临着巨大的生存挑战。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，新一代Nectin-4抗体偶联药物（ADC）LY4052031公布了其首人份I期NEXUS-01研究的最新数据，为维恩妥尤单抗耐药后的尿路上皮癌治疗带来了革命性的突破。
为什么维恩妥尤单抗耐药后，新一代Nectin-4 ADC依然有效？
维恩妥尤单抗的成功证实了Nectin-4是尿路上皮癌的黄金治疗靶点。然而，耐药的发生往往不可避免。临床前研究发现，维恩妥尤单抗耐药的核心机制之一，是肿瘤细胞中P-糖蛋白介导的MMAE（维恩妥尤单抗携带的细胞毒性载药）外排增加，导致药物在癌细胞内无法富集。为了克服这一瓶颈，科研人员设计了新型ADC药物LY4052031。
LY4052031由人源化IgG1抗体通过可被组织蛋白酶裂解的GGFG肽链连接子，与新型拓扑异构酶1抑制剂camptothecin-98（简称camp98）偶联而成，其药物抗体比（DAR）达到高效且均一的8。通过更换全新的载药类型（拓扑异构酶1抑制剂而非MMAE），LY4052031成功绕过了原有的耐药机制，在维恩妥尤单抗耐药的肿瘤细胞中依然能发挥强大的杀伤作用。
客观缓解率最高达47%：NEXUS-01临床数据深度解读
NEXUS-01是一项多队列、剂量递增与优化的I期临床研究。截至2026年4月29日的数据锁库，共纳入137名患者，其中107名为晚期尿路上皮癌。这些患者多处于极度晚期，中位既往接受过3线系统治疗，其中88%曾接受过铂类化疗，67%曾接受过维恩妥尤单抗治疗。
研究结果显示，在既往接受过维恩妥尤单抗治疗且CYP2D6基因功能正常的36名尿路上皮癌患者中，LY4052031实现了极具前景的临床活性：
| 患者群体（CYP2D6正常，无拓扑异构酶1抑制剂ADC史） | 客观缓解率（ORR） | 疾病控制率（DCR） | 中位缓解持续时间（DOR） |
|---|---|---|---|
| 全人群（48例） | 42% | 79% | – |
| 既往接受过维恩妥尤单抗治疗（36例） | 33% | 75% | 7.4个月 |
| 维恩妥尤单抗耐药后接受3.6 mg/kg剂量（15例） | 47% | – | 持续延长（最长超13个月） |
| 未接受过维恩妥尤单抗治疗（12例） | 67% | 92% | – |
值得注意的是，部分患者在治疗初期表现为疾病稳定，但在治疗4个月后逐步转化为部分缓解。这提示LY4052031的抗肿瘤效应随着治疗时间的延长在不断加深。然而，对于既往接受过其他拓扑异构酶1载药ADC（如德曲妥珠单抗（优赫得, Trastuzumab deruxtecan）、德达博妥单抗（达卓优, Datopotamab deruxtecan）或戈沙妥珠单抗（拓达维, Sacituzumab Govitecan））的18例患者，研究未观察到确证的客观缓解。这表明载药交叉耐药性仍是后续治疗设计中不容忽视的重要因素。
用药前必须基因检测？CYP2D6基因型与严重毒性的关联
在临床试验早期，研究人员发现部分患者出现了持续性的严重中性粒细胞减少，甚至引发发热性中性粒细胞减少和败血症。药代动力学分析精准定位了原因：LY4052031的活性载药camp98主要通过肝脏中的CYP2D6酶进行清除。CYP2D6基因功能低下的患者，其体内的载药暴露量呈几何级数增加。
数据显示，CYP2D6完全无功能（AS 0.0）的慢代谢型患者，其药物平均暴露量是正常人群的近5倍。为此，研究中途紧急修改了试验方案，强制要求所有患者在用药前进行前瞻性生殖细胞CYP2D6基因分型检测。根据基因型对毒性反应进行分层，其差异极其显著：
| CYP2D6活性评分（AS） | 载药暴露量（相对值） | ≥3级黏膜炎发生率 | ≥3级中性粒细胞减少率 | 发热性中性粒细胞减少率 | 减量率 |
|---|---|---|---|---|---|
| AS 0.0（慢代谢，无活性） | 约5倍升高 | 50% | 50% | 50% | （已暂停入组） |
| AS 0.25（中慢代谢，极低活性） | 显著升高 | 17% | 0% | 17% | 33%（减量至2.4 mg/kg） |
| AS ≥0.5（正常或中等活性） | 正常基准 | 3% | 5% | 小于1% | 13%（标准推荐3.6 mg/kg） |
基于此发现，研究目前已完全停止招募AS 0.0的患者。对于AS 0.25的患者，采取了前瞻性减量（2.4 mg/kg）的个体化给药策略。这一药理基因组学指导的临床实践，为肿瘤精准用药提供了全新的范式，极大地保障了患者的用药安全性。
居家管理指南：如何安全应对LY4052031的副作用
在CYP2D6活性正常的患者（AS ≥0.5）中，LY4052031整体耐受性良好。最常见的任何级别不良事件包括恶心（40%）、味觉障碍（38%）、脱发（37%）、疲劳（30%）、贫血（25%）和便秘（25%）。值得注意的是，由于采用了拓扑异构酶1抑制剂作为载药，约18%的患者出现了腹泻（3级以上为3%）。
同时，相比于维恩妥尤单抗常见的皮肤毒性、周围神经病变、眼部毒性以及高血糖，LY4052031在这些方面的副作用发生率极低。这为因无法耐受EV毒性而需要换药的患者提供了一个相对温和且高效的全新选择。
在居家治疗期间，患者及家属应做好以下几点管理：
- 定期血常规监测：用药后的第一至第二周，应密切监测血常规，尤其是白细胞和中性粒细胞计数。若出现体温超过38.5摄氏度并伴有寒战，须立即就医。
- 精细化饮食与口腔护理：由于存在黏膜炎 and 恶心的风险，建议采用少量多餐、高蛋白、易消化的软食。饭后及时使用生理盐水或无刺激性漱口水漱口，保持口腔清洁。
- 腹泻管理：若出现轻度腹泻，可根据医嘱使用洛哌丁胺（易蒙停）等止泻药物，并注意及时补充水分和电解质，避免脱水。
药物可及性与患者前沿选择
目前，LY4052031作为一种极具前景的下一代Nectin-4 ADC药物，仍处于全球多中心临床试验阶段，尚未在中国大陆正式获批上市。而其对照的前代药物维恩妥尤单抗，虽然已在国内外多国获批，但由于价格高昂和不同地区的获批时差，许多患者在临床实际用药中面临着“买药难、买药贵、耐药后无药可用”的巨大痛点。
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【参考文献】
Iyer G, Gao X, Wei AZ, et al. Initial results from NEXUS-01, a phase 1 study of LY4052031, an antibody-drug conjugate targeting Nectin-4, in participants with advanced or metastatic urothelial carcinoma. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):4508. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.4508
