PD-1抑制剂耐药了该怎么办？对于晚期黑色素瘤患者而言，免疫治疗耐药是一个极为棘手且令人沮丧的临床困境。近日，前沿溶瘤病毒疗法vusolimogene oderparepvec（RP1）联合纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）的最新监管进展，为这群“无药可用”的患者带来了至关重要的生存曙光。开发者Replimune宣布，在与美国食品药品监督管理局（FDA）进行沟通后，计划第三次提交该联合疗法的生物制品许可申请（BLA）。鉴于PD-1经治晚期黑色素瘤患者群体中存在巨大的未满足临床需求，FDA已明确表示，将在收到重新提交的申请后将其作为紧急事项对待，并予以优先审评。
前沿机制：溶瘤病毒RP1如何联合PD-1单抗破除耐药？
RP1（即vusolimogene oderparepvec）是一种基于单纯疱疹病毒（HSV-1）进行基因重组的创新溶瘤病毒疗法。它不仅能选择性地在肿瘤细胞中复制并导致其裂解，还能表达GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）和GALV-GP R-（一种促进细胞融合的糖蛋白），从而在局部和全身系统性地激发强大的抗肿瘤免疫反应。
而纳武利尤单抗作为经典的免疫检查点抑制剂，旨在阻断PD-1通路，释放免疫系统杀伤肿瘤的能力。两者的联合具有极强的协同效应：RP1通过裂解肿瘤释放肿瘤相关抗原，将“冷肿瘤”转化为免疫细胞浸润丰富的“热肿瘤”；随后，纳武利尤单抗进一步解除免疫抑制。这种“双剑合璧”的机制，正是破解PD-1耐药难题的核心所在。
历经波折：RP1联合纳武利尤单抗的坎坷审批之路
虽然该联合疗法临床潜力巨大，但其在FDA的审批道路并非一帆风顺。以下是其审批历程的详细梳理：
| 时间 | 事件/节点 | FDA反馈与原因 |
|---|---|---|
| 2025年7月 | 首次递交BLA并收到完整回复函（CRL） | FDA指出单臂IGNYTE研究的设计存在缺陷，缺乏足够的证据来证实联合疗法中RP1的独立疗效贡献。 |
| 2025年10月 | 递交补充数据后，FDA再次受理BLA | Replimune在与FDA进行甲类（Type A）会议后，提交了额外的试验数据和分析支持重新审查。 |
| 2026年4月 | 收到第二次完整回复函（CRL） | FDA指出IGNYTE单臂研究及IGNYTE-3期临床试验（评估RP1联合纳武利尤单抗对比医生选择方案）存在不足，认为临床证据尚未达到监管审批标准。 |
| 2026年5月 | 计划第三次递交BLA | 与FDA进行积极沟通并达成共识，FDA承诺将此重新提交视为紧急事项，启动优先审评。 |
数据解读：IGNYTE研究证实显著疗效与生存获益
此次及此前的BLA递交均基于关键性的IGNYTE临床研究（NCT03767348）。该研究是一项评估RP1联合纳武利尤单抗治疗不可切除的晚期皮肤黑色素瘤（均为接受过至少8周PD-1抑制剂治疗且确认疾病进展的患者）的单臂研究。发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上的数据显示，该联合疗法展现出了极具说服力的临床活性：
| 评估指标 | IGNYTE研究核心数据（n = 140） |
|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 32.9%（95% CI, 25.2%-41.3%） |
| 完全缓解率（CR） | 15.0%（95% CI, 9.5%-22.0%） |
| 中位缓解持续时间（DoR） | 33.7个月（95% CI, 14.1-未达到） |
| 1年总生存率（OS） | 73.5%（95% CI, 66.9%-81.9%） |
| 2年总生存率（OS） | 63.3%（95% CI, 53.6%-71.5%） |
在既往接受过免疫治疗且耐药的极晚期患者中，高达32.9%的客观缓解率以及15.0%的肿瘤完全消失率（CR），无一不彰显了这一联合方案强大的“破冰”能力。同时，中位缓解持续时间长达33.7个月，意味着一旦患者对该疗法产生反应，这种获益往往是非常持久的。
安全管控：常见副作用及居家管理指南
RP1联合纳武利尤单抗的整体安全性特征与溶瘤病毒及免疫治疗的已知安全谱基本一致。研究中，任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为90.0%，而3级或4级严重不良事件的发生率仅为12.9%，且无治疗相关死亡事件发生。
为了帮助患者及家属在治疗期间更好地进行居家自我监测与护理，以下是常见副作用的应对指南：
- 疲劳（发生率32.9%）：治疗期间患者常感精力不足。建议保持规律作息，避免过度劳累；适当进行散步等轻度运动，有助于改善疲劳感；保证充足的蛋白质和水分摄入。
- 寒战与发热（发生率32.1%和30.7%）：这是溶瘤病毒在体内复制、激活免疫系统的正常机体反应。居家期间需密切监测体温。如体温低于38.5℃，可优先选择物理降温（如温水擦浴、多喝温开水）；若体温超过38.5℃，或伴随严重寒战，应及时联系主治医生，在指导下服用解热镇痛药（如对乙酰氨基酚）。
- 恶心（发生率22.1%）：建议患者少食多餐，避免油腻、辛辣及重口味食物。在免疫注射前后，可遵医嘱预防性使用止吐药物。
- 严重及罕见副反应警示：约3.6%的患者可能会发生4级严重不良事件，包括细胞因子释放综合征、肝细胞溶解、淀粉酶/脂肪酶升高、心肌炎及脾破裂。一旦在治疗后出现严重呼吸困难、极度虚弱、右上腹剧痛、心慌胸闷或剧烈腹痛，必须立即就医。
药物可及性现状：如何获取全球前沿抗癌新药？
目前，RP1联合纳武利尤单抗方案正在美国FDA经历第三次紧锣密鼓的上市审批进程。由于溶瘤病毒属于高度创新的前沿生物疗法，该方案尚未在中国大陆正式获批上市。这意味着，国内许多面临PD-1耐药、急需救命新方案的晚期黑色素瘤患者，目前仍面临“时间时差”和“空间壁垒”的双重折磨。
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【参考文献】
1. Replimune announces planned RP1 BLA resubmission following productive discussion with FDA. News Release. Replimune. May 29, 2026.
2. Replimune receives complete response letter from FDA for RP1 biologics license application for the treatment of advanced melanoma. News release. Replimune. July 22, 2025.
3. Complete response letter for BLA 125827. FDA. April 10, 2026.
4. Wong MK, Milhem MM, Sacco JJ, et al. RP1 combined with nivolumab in advanced anti-PD-1-failed melanoma (IGNYTE). J Clin Oncol. 2025;43(33):3589-3599.
