眼内发现肿瘤，做穿刺活检怕导致失明甚至肿瘤扩散；不做活检又无法明确基因分型，难以精准用药，这该怎么办？眼部肿瘤因其独特的解剖结构，长期面临着“诊断难、活检险”的尴尬境地。随着精准医疗的发展，血液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测作为一种无创的液体活检技术，正在颠覆眼科肿瘤的临床诊疗格局，为葡萄膜黑色素瘤、视网膜母细胞瘤等患者带来全新的生存希望。
什么是血液ctDNA检测？为什么它更适合眼部肿瘤？
传统的肿瘤组织活检需要直接穿刺病变部位，但在眼科领域，这种有创操作极具破坏性。眼内直接活检不仅存在视网膜脱离（发生率1%至5%）、眼内出血等严重损害视力的风险，甚至可能导致极少数无色素性黑色素瘤发生眼外扩散。此外，由于保眼治疗的普及，临床上可获取的实体肿瘤组织极其有限，高达22%的眼内肿瘤活检样本面临量不足、无法检测的困境。
相比之下，血液游离DNA（cfDNA）检测则安全得多。当肿瘤细胞发生坏死、凋亡或主动分泌时，会释放长度通常为90至150个碱基对的基因片段进入血液，这部分源于肿瘤的片段即为循环肿瘤DNA（ctDNA）。由于眼部淋巴引流受限，大多数眼内恶性肿瘤主要通过血行途径转移，这使得血液成为了获取肿瘤基因组学信息的理想载体。通过抽取几毫升静脉血，即可动态、多部位、无创地获取全身肿瘤的基因变异特征，极大地规避了眼部穿刺风险。
ctDNA在葡萄膜黑色素瘤中的精准应用：从良恶性鉴别到前沿靶向治疗
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的眼内恶性肿瘤。ctDNA在其临床管理的不同阶段展现出重要价值：
1. 鉴别诊断：葡萄膜痣与黑色素瘤的无创区分
葡萄膜痣属于良性病变，但可能恶变为黑色素瘤。临床上单纯依靠眼底照相等影像学极难准确区分。研究显示，GNAQ、GNA11、PLCB4、CYSLTR2等驱动基因突变会导致黑素细胞增殖，而二次突变（如BAP1、SF3B1、EIF1AX）则是恶性转化的关键标志。通过数字微滴聚合酶链反应（ddPCR）或下一代测序技术（NGS）检测血液中的ctDNA，可无创识别这些变异，辅助评估病变的恶变风险。
2. 原发性黑色素瘤（PUM）的放疗动态监测
在原发性葡萄膜黑色素瘤患者中，血液ctDNA水平能直接反映肿瘤负荷。更有趣的是，在接受斑块近距离放疗的前24小时内通常检测不到ctDNA，但在放疗48至72小时后，由于射线诱导肿瘤细胞凋亡，约30%的患者血液中ctDNA水平会显著升高。这一发现为评估放疗敏感性提供了实时指标。
原发性葡萄膜黑色素瘤（PUM）血液ctDNA检测临床研究数据
3. 转移性黑色素瘤（MUM）的预后评估与用药指导
葡萄膜黑色素瘤极易发生肝转移。研究证实，MUM患者的血液ctDNA检出率与肿瘤转移灶负荷高度相关，ctDNA丰度（VAF）越高，患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）越短。同时，ctDNA的动态下降能极其灵敏地预测前沿药物的疗效。例如，在接受免疫或靶向药物治疗3个月时，ctDNA水平降低超90%的患者表现出极显著的生存获益。目前，针对HLA-A*02:01阳性的晚期患者，双特异性药物替本福司（Tebentafusp）已被证实可延长总生存期；而针对全人群的蛋白激酶C（PKC）抑制剂达罗伐塞替（Darovasertib）也在临床试验中展现了强劲的疗效，其早期ctDNA水平的下降直接预示着患者的临床获益。
转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）血液ctDNA检测相关研究数据汇总
儿童眼球“守护战”：ctDNA在视网膜母细胞瘤中的应用
视网膜母细胞瘤（RB）主要发生于婴幼儿，由RB1基因的双等位基因变异驱动。传统诊疗高度依赖眼球摘除后的病理证实，但对于疑似患儿，血液RB1 ctDNA检测与眼球实体样本的一致性达100%，这使得它成为极佳的无创鉴别诊断工具，可有效排除非恶性眼内病变。在治疗过程中，血液ctDNA水平变化极快，眼球摘除后数十分钟内VAF即可骤降，而接受动脉内化疗后则呈现逐步下降，持续阴性则提示无微小残留病（MRD），预后良好。若治疗后ctDNA持续阳性或再次升高，往往是远处转移或复发的预警信号。
视网膜母细胞瘤（RB）血液ctDNA检测及预后监测相关研究
其他眼部肿瘤及转移癌的ctDNA液体活检突破
除了上述多发肿瘤，ctDNA在结膜黑色素瘤、脉络膜转移癌及眼部组织细胞增生症中同样展现出广阔前景。在结膜黑色素瘤中，ctDNA不仅能提早预警远处转移，其丰度变化更与PFS呈显著负相关；在眼部组织细胞增生症中，通过血液ctDNA检测可捕获MAPK通路驱动突变，协助制定靶向方案，避免对视神经、脉络膜等高度敏感结构进行有创活检。更值得关注的是脉络膜转移癌，当患者体内存在原发灶不明的肿瘤转移至眼部时，常规活检周期长达4至10周，且伴随失明风险。通过血液ctDNA进行快速测序（通常2至4周出结果），能灵敏检测出EGFR突变等靶点，从而让患者提早获得吉非替尼（易瑞沙, Gefitinib）等靶向药物的治疗机会，快速控制眼部及全身病灶。
前沿靶向治疗药物居家管理及副作用应对指南
对于眼部肿瘤及转移癌患者，在明确基因突变并采用相应靶向或免疫治疗后，科学的居家护理是保证疗效、提高生活质量的关键。以下为临床常用前沿药物的副作用应对策略：
| 药物名称 | 常见副作用 | 居家护理与应对措施 |
|---|---|---|
| 替本福司 | 细胞因子释放综合征（CRS）、皮肤毒性（皮疹、瘙痒、剥脱）、肝酶升高 | 前三次给药需在有经验的中心住院监测。居家期间如出现突发发热、寒战、低血压，须立刻就医。皮肤瘙痒可涂抹温和无刺激润肤乳，避免用热水烫洗。 |
| 达罗伐塞替 | 恶心、腹泻、呕吐、疲劳、低血压、QT间期延长 | 日常饮食宜清淡，少食多餐；严重腹泻时需注意补充电解质水防止脱水。定期复查心电图和电解质。 |
| 吉非替尼 | 痤疮样皮疹、皮肤瘙痒干燥、腹泻、转氨酶升高、间质性肺病（罕见） | 出门做好物理防晒，避免暴晒加重皮疹。腹泻期间清淡饮食。如突发干咳、呼吸困难或发热，必须立即停药并就医排除间质性肺病。 |
全球前沿药物可及性现状：国内外差距如何跨越？
尽管血液ctDNA检测能为眼部肿瘤患者精准指明用药方向，但在药物可及性上，国内外仍存在一定的“时差”。例如，治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的高效靶向/免疫药物替本福司和达罗伐塞替已在国外获批上市或获得突破性疗法认定，但中国大陆患者目前仍无法通过常规医院渠道开具这些新药。而像吉非替尼这类成熟的靶向药，虽已在国内上市并纳入医保，但对于突发眼部转移、急需快速控制病情的患者，等待常规实体活检病理报告往往会延误最佳治疗窗。面对这些痛点，打通全球前沿医疗资源的生命通道显得尤为迫切。
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【参考文献】
Francis, Jasmine H, and David H Abramson. “Blood-Based Cell-Free DNA in Ophthalmic Oncology.” Translational vision science & technology vol. 14,10 (2025): 7. doi:10.1167/tvst.14.10.7
