耐药了怎么办？发生脑转移还有救吗？对于NRAS突变及BRAF II/III类突变的黑色素瘤患者而言，传统的靶向疗法往往很快遭遇耐药瓶颈，而脑转移更是长期笼罩在患者心头的阴霾。长期以来，免疫检查点抑制剂治疗失败后的这类患者，几乎面临“无药可用”的境地。然而，在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的一项最新临床研究数据，为这群患者带来了破局的曙光。新型pan-RAF/MEK分子胶NST-628在多线治疗失败的难治性突变黑色素瘤及其他实体瘤中，展现出了令人振奋的疗效与极佳的入脑能力。
什么是NST-628？创新“分子胶”如何攻克耐药难关？
传统的靶向药通常是通过阻断单一的激酶来发挥作用，但肿瘤细胞非常狡猾，很容易通过通路代偿性激活产生反馈耐药。NST-628作为一种创新的pan-RAF/MEK分子胶（molecular glue），其独特的设计机制能够精准稳定阻断处于失活状态的RAF-MEK复合物，从而从源头上阻止MEK的激活。这种全新的“分子胶”机制能够全面覆盖所有RAF亚型，有效避免了传统RAS/MAPK通路抑制剂因通路代偿性激活而导致的耐药性问题，特别针对新兴的BRAF III类突变等耐药突变展现出强效活性。
85%疾病控制率！AACR 2026公布NST-628亮眼疗效数据
在一项正在进行的I期单臂临床研究（NCT06326411）中，研究人员评估了NST-628单药口服治疗经多线系统治疗失败的RAS/MAPK通路突变晚期实体瘤的疗效与安全性。在推荐剂量（RDE，即每日一次口服0.4 mg持续7天，随后每隔一天口服0.3 mg）下，临床疗效数据十分抢眼：
| 患者人群 (推荐剂量组 RDE) | 客观缓解率 (ORR) | 疾病控制率 (DCR) | 疗效持续情况 |
|---|---|---|---|
| NRAS/BRAF II-III类突变黑色素瘤 (n=13) | 38% | 85% | 中位随访6.4个月，中位缓解持续时间 (DoR) 尚未达到 |
| 所有可评估实体瘤患者 (n=18) | 33% | 72% | 疗效持续释放中 |
在美国，NRAS突变和BRAF II/III类突变占皮肤黑色素瘤患者的33%左右，每年约有8000例新诊断病例。在免疫治疗耐药后，该群体目前尚无获批的靶向疗法。NST-628高达85%的疾病控制率，无疑为这些重度经治患者注入了一剂强心针。
脑转移与多瘤种治疗的“破局者”
脑转移是晚期黑色素瘤及其他RAS突变实体瘤最常见的致死原因之一，极难攻克，因为大多数靶向药物无法穿透血脑屏障。而NST-628在设计之初就具备高脑渗透性的特征。在临床研究中，一位既往接受过多次RAF/MEK靶向疗法耐药的高级别星形细胞瘤（脑胶质瘤，携带BRAF V600E突变）患者，在接受NST-628单药治疗后，脑部肿瘤显著缩小了70%。这一极其罕见的深度缓解，直接印证了NST-628卓越的脑部渗透与控制能力。
除了黑色素瘤与脑部肿瘤，NST-628在其他MAPK通路驱动的实体瘤中同样屡立奇功，包括：
- KRAS突变的卵巢癌及子宫颈癌（其中1例KRAS G12V突变子宫颈癌患者持续部分缓解已超1年）；
- NRAS/BRAF III类突变的结直肠癌；
- BRAF II类突变的胸腺癌。
这一广谱抗癌表现，预示着该药物未来在多个难治性实体瘤领域的应用前景广阔。
副作用大吗？NST-628居家安全性与副作用管理建议
在安全性方面，NST-628展现了良好的耐受性。在接受治疗的69例患者中，治疗相关不良反应（TRAEs）主要为1级至2级的轻中度事件。在推荐剂量组中，因副反应导致停药的比例仅为9%，患者实际用药剂量达到了预期剂量的82%，证明绝大多数患者能够长期耐受。针对NST-628的常见副反应，家属可参考以下居家护理建议：
- 皮疹：建议温水清洁，避免使用含有酒精或刺激性成分的护肤品；外出时严格防晒；若皮疹加重，可在医生指导下局部涂抹弱效糖皮质激素软膏。
- 腹泻：轻度腹泻时应调整饮食为清淡易消化的流质，避免油腻及辛辣食物。注意补充电解质水防止脱水。若腹泻次数较多，需及时反馈医生，必要时使用洛哌丁胺等止泻药。
- 肌酸激酶（CK）升高：治疗期间应避免剧烈运动和重体力劳动。家属需密切关注患者是否有肌肉无力或肌肉酸痛，并定期随访化验肌酸激酶。
- 视网膜病变：由于MEK信号通路的靶向抑制可能引发眼部反应，若患者治疗期间出现视物模糊、暗点或视野改变，应立即就医进行眼科检查。
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【参考文献】
1. Tarhini AA, Chen M, Liu J, et al. Preliminary results from a Phase 1a/b dose-escalation and expansion trial of the pan-RAF-MEK molecular glue NST-628 in patients (pts) with advanced or refractory RAF, KRAS, and NRAS-mutant solid tumors. Cancer Res. 2026;86(suppl 8):CT129. doi:10.1158/1538-7445.AM2026-CT129
2. Nested Therapeutics Reports Initial Encouraging Clinical Activity and Favorable Tolerability of NST-628, a Brain-Penetrant Pan-RAF/MEK Molecular Glue, at AACR 2026. News release. Nested Therapeutics. April 17, 2026.
