ctDNA与MRD检测：乳腺癌精准治疗的未来趋势
对于乳腺癌患者而言，治疗成功的关键在于早期发现、精准评估以及及时调整治疗方案，以最大限度地降低复发风险。近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术，特别是针对微小残留病灶（MRD）的超敏检测，正迅速成为乳腺癌管理领域最具前景的工具之一。ctDNA检测能够通过简单的血液样本，在影像学检查发现肿瘤复发之前，提前数月甚至数年捕捉到残留的癌细胞信号，从而为临床医生和患者提供宝贵的“预警”。
本文将基于最新的临床研究数据（如ASCO 2025会议报告的DARE试验和monarchE试验的初步结果），深入解析ctDNA和MRD检测在乳腺癌诊疗全程中的应用潜力，包括其在早期筛查、新辅助治疗效果监测、术后复发风险评估以及指导靶向药和内分泌治疗调整方面的作用，帮助患者和家属了解这一前沿技术，并探索更优化的个体化治疗方案。
什么是ctDNA和MRD？液体活检的基础概念
要理解ctDNA检测的重要性，首先需要区分几个核心概念：
- 细胞游离DNA（cfDNA）：这是人体内所有细胞（包括健康细胞和癌细胞）凋亡或坏死后释放到血液中的DNA片段。
- 循环肿瘤DNA（ctDNA）：特指来源于肿瘤细胞的cfDNA。ctDNA携带了肿瘤特有的基因突变信息。
- 微小残留病灶（MRD）：指在患者接受了根治性手术或系统治疗后，体内仍残存的少量癌细胞。这些细胞数量极少，无法通过常规影像学手段（如CT、PET-CT）检测到，但它们是导致未来癌症复发的根源。
MRD检测的核心目标，就是利用超高灵敏度的技术来识别血液中极其微量的ctDNA，从而判断MRD是否存在。如果检测结果为阳性（MRD+），则意味着复发风险极高；如果持续为阴性（MRD-），则预示着患者长期无病生存的概率极高。
ctDNA检测在乳腺癌诊疗中的多阶段应用
专家指出，ctDNA检测有望渗透到乳腺癌治疗的各个环节，实现全程管理：
1. 早期筛查与诊断
尽管目前指南尚未推荐ctDNA作为常规筛查手段，但未来5到10年内，超敏液体活检技术有望取代或辅助传统的乳腺X光检查。通过一次简单的血液测试，即可同时筛查数十种癌症。一旦发现特定标记物阳性，患者将进行针对性的影像学或诊断性检查以确诊。
2. 新辅助治疗效果监测
对于在术前接受新辅助治疗（如化疗或靶向治疗）的患者，ctDNA检测可以实时监测肿瘤对治疗的反应。如果在治疗过程中，ctDNA水平迅速下降甚至转阴，这表明治疗效果显著。这为临床医生提供了重要的“降级”治疗依据，即如果患者在早期化疗后ctDNA已清除，可能无需接受后续全部的、毒性较大的化疗方案，从而减轻患者负担，同时不影响长期预后。
3. 术后MRD监测与复发预警（核心应用）
这是ctDNA/MRD检测目前最具临床价值的应用场景。在手术后，如果患者仍检测到ctDNA阳性（MRD+），其阳性预测值（Positive Predictive Value, PPV）在多项研究中接近100%。这意味着，MRD阳性几乎必然预示着癌症将在未来复发，无论复发时间是1年、5年还是更久。通过定期监测，ctDNA可以在影像学发现转移灶之前，提前数月甚至数年发出警报，为早期干预赢得宝贵时间。
4. 晚期/转移性乳腺癌的治疗反应监测
在转移性乳腺癌的治疗中，ctDNA是监测治疗效果的优秀工具。它可以比传统的影像学扫描更早地反映出治疗是否有效。如果ctDNA水平下降，说明治疗有效；如果水平升高，可能预示着治疗失败或耐药的发生，需要及时更换方案。
超敏MRD检测技术：Signatera的临床价值与数据
在MRD检测领域，对灵敏度的要求极高，因为需要从大量的健康DNA中找到极微量的肿瘤DNA。目前市场上用于MRD检测的超敏平台，如Signatera，展现出卓越的性能。
区分液体活检与MRD检测的关键：灵敏度（LOD）
并非所有的液体活检都能用于MRD检测。传统的液体活检（如Guardant360、FoundationOne Liquid等）主要用于检测突变，以指导靶向药物选择。它们的检测限（Limit of Detection, LOD）通常在10,000 ppm到100,000 ppm之间（即百万分之一万到十万）。
然而，MRD检测要求检测限极低，需要能够检测到仅由数百个癌细胞释放的DNA。因此，合格的MRD检测LOD必须低于100 ppm。例如，目前临床实践中使用的Signatera检测，其LOD约为100 ppm，能够满足MRD检测的需求。
更令人振奋的是，超敏检测技术正在快速发展。Signatera的研发公司Natera在ASCO 2025上展示了其超敏测试结果，LOD可以达到惊人的1 ppm（百万分之一），这意味着它能够检测到仅由单个癌细胞释放的DNA片段。这种超高灵敏度有望将MRD检测的阴性预测值（Negative Predictive Value, NPV）也提升至接近100%，真正实现“阳性必复发，阴性必安全”的目标。
DARE试验：持续ctDNA阴性与极低复发率
DARE（NCT04567420）是一项针对高危、雌激素受体阳性（ER+）/HER2阴性乳腺癌患者的II期临床试验。这些患者在接受辅助内分泌治疗期间，通过ctDNA检测进行监测。
研究数据显示，在接受辅助内分泌治疗的患者中，如果ctDNA持续保持阴性（n=442），在中位随访27.4个月时，其36个月的无复发生存率高达99.4%，12个月后累积临床复发率仅为0.5%。这有力地证明了持续ctDNA阴性是保持无癌状态的极佳预测指标，其阴性预测值（NPV）高达99.5%。
相反，研究发现，有12%的高危ER+/HER2-乳腺癌患者在监测期间转为ctDNA阳性（分子复发）。值得注意的是，在这些分子复发患者中，有73%在ctDNA检测阳性时，常规影像学检查尚未发现转移病灶。这再次强调了ctDNA检测在临床复发前的预警能力。
ctDNA指导下的治疗策略调整：升级与降级
ctDNA/MRD检测的最终价值在于指导临床行动。通过识别高风险患者（MRD+）和低风险患者（MRD-），医生可以实施精准的治疗升级（Escalation）或降级（De-escalation）策略。
新辅助治疗阶段的降级策略
在术前新辅助治疗中，ctDNA的清除情况可以帮助医生判断是否需要继续强化化疗。例如，在I-SPY平台的研究中发现，对于激素受体阳性乳腺癌患者，在仅接受第一阶段化疗（如紫杉醇）后，约80%的患者ctDNA即可转阴。对于这部分患者，如果继续给予额外的、毒性更大的化疗，可能属于过度治疗。ctDNA转阴本身就预示着良好的长期预后，因此可以考虑降级治疗，避免不必要的毒副作用。
对于三阴性乳腺癌（TNBC）患者，约50%的患者在接受一半疗程的治疗后ctDNA即可清除。对于仍持续ctDNA阳性的患者，则应继续或升级化疗方案，以争取清除MRD。
术后辅助治疗阶段的升级策略：CDK4/6抑制剂的作用
对于术后检测出MRD阳性的高危患者，临床医生面临的挑战是：如何干预？虽然目前尚无统一的指南，但专家鼓励积极尝试干预，因为“无所作为是最大的错误”。
可行的干预措施包括：
- 内分泌治疗方案切换：如果患者正在使用他莫昔芬，可以切换为芳香化酶抑制剂（AI），观察ctDNA是否转阴。
- 增加CDK4/6抑制剂：对于符合指征但尚未接受CDK4/6抑制剂的患者，可以考虑增加该类药物。
多项研究显示，CDK4/6抑制剂的加入有助于清除MRD：
- monarchE试验的初步数据：这项III期试验评估了阿贝西利（Abemaciclib）联合内分泌治疗在高危HR+/HER2-早期乳腺癌中的辅助治疗效果。一项小型试点研究显示，在10名MRD阳性患者中，使用阿贝西利联合内分泌治疗后，有3名患者（30%）成功转为MRD阴性。
- DARE试验的进一步分析：该研究显示，对于在标准内分泌治疗期间转为MRD阳性的患者，如果将治疗方案切换为氟维司群（Fulvestrant，商品名Faslodex）联合哌柏西利（Palbociclib，商品名Ibrance），ctDNA清除率高达56.3%，显著高于继续标准内分泌治疗组的25.0%。
这些数据表明，将患者从MRD阳性状态转为阴性，似乎能够有效阻止临床复发的发生。对于正在寻找这些创新治疗方案的患者，了解全球前沿的抗癌药品代购与国际直邮服务，能够帮助他们及时获取所需的药物。
挑战与展望：如何将ctDNA结果转化为临床行动
尽管ctDNA/MRD检测具有强大的预后价值，但其在临床实践中的广泛应用仍面临挑战，主要是缺乏明确的“预测性价值”指南——即，一旦检测结果为阳性，应该采取哪种特定的干预措施才能保证最佳疗效？
面对MRD阳性结果，患者的下一步选择
在缺乏统一指南的情况下，临床肿瘤学是一门艺术，需要医生根据患者的具体情况和现有数据做出判断。对于MRD阳性的患者，积极的干预是合理的，因为等待影像学发现复发往往意味着错过了最佳的治愈机会。
患者应与医生充分沟通，评估是否适合进行治疗升级，例如增加CDK4/6抑制剂或切换内分泌药物。同时，患者可以通过AI 辅助问诊服务获取个性化治疗方案建议，结合最新的临床研究进展，制定个体化的治疗计划。
ctDNA检测的未来：走向普及与标准化
ctDNA检测的未来发展方向包括：
- 标准化：推动指南制定者（如ASCO等）采纳MRD检测作为临床试验的主要终点，就像在血液肿瘤（如多发性骨髓瘤）中已成为标准一样。
- 超敏化：随着1 ppm级别超敏检测的普及，将进一步提高阴性预测值，使医生和患者对MRD阴性结果更有信心。
- 普及化：随着技术成熟和成本下降，ctDNA检测将从大型癌症中心走向基层医疗机构。
最终，ctDNA/MRD检测将成为乳腺癌管理中不可或缺的一部分，帮助医生在癌症复发之前，通过精准的分子信号，实现治疗的早期干预和优化。对于希望持续关注最新治疗进展和药物信息的患者，建议查阅最新的药物信息、治疗方案解读与临床研究资讯，以便及时了解国际前沿的治疗动态。
