引言：肝细胞癌系统治疗的挑战与变革
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球范围内发病率高、致死率高的恶性肿瘤之一。对于晚期HCC患者而言，系统治疗是延长生存期、改善生活质量的关键。然而，HCC的治疗难度在于其往往与基础肝病（如肝硬化、乙肝、丙肝）并存，治疗方案的选择必须在控制肿瘤进展与保护肝功能之间取得微妙的平衡。评估肝功能的指标，如Child-Pugh评分和ALBI（白蛋白-胆红素）分级，在临床决策中起着至关重要的作用。
自2007年首个系统治疗药物索拉非尼（Sorafenib）获批以来，晚期HCC的治疗格局经历了显著的演变。特别是自2017年以来，随着免疫检查点抑制剂和新型靶向药物的涌现，治疗选择日益丰富。其中，以阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab，简称A+B方案）为代表的免疫联合治疗方案，在临床试验中展现出优于索拉非尼的总生存期（OS）获益，迅速成为一线标准。
然而，尽管新药不断获批，临床实践中如何选择最佳的治疗序列、不同方案在真实世界中的生存结局如何，一直是患者和临床医生关注的焦点。本文将基于《JAMA Network Open》发表的一项全国性回顾性研究，深入分析2011年至2023年间美国肝细胞癌系统治疗模式的演变，并解读这些变化对患者生存结局的实际影响，为正在寻求最新HCC治疗方案的患者提供参考。
研究背景与方法：回顾性分析美国HCC治疗趋势
肝癌的全球负担与治疗难点
肝癌在全球癌症死亡原因中位列第三，其中HCC约占肝癌病例的75%。晚期HCC患者通常预后较差，表现为门静脉侵犯、肝外转移或无法接受局部治疗。由于大多数HCC患者伴有肝硬化，肝功能储备的限制使得许多高强度治疗方案难以实施，因此，治疗必须高度个体化。
索拉非尼时代的终结与新方案的崛起
在长达十年的时间里，索拉非尼一直是晚期HCC系统治疗的基石。然而，其疗效有限，且副作用管理具有挑战性。近年来，随着对肿瘤免疫微环境和血管生成机制的深入理解，新的治疗策略应运而生：
- 免疫检查点抑制剂（ICI）：通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤。
- 免疫联合治疗：将ICI与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或另一种ICI（如度伐利尤单抗联合替莫昔单抗，简称D+T方案）结合，以期达到协同增效的作用。
这项回顾性研究利用美国800多家肿瘤诊疗机构的电子健康记录（EHR）数据库，旨在描绘在这些新药获批后，临床实践是如何快速调整的，以及这种调整是否真正转化为了患者生存期的改善。
核心发现：HCC系统治疗模式的演变（2011-2023）
治疗模式的阶段性划分
研究将2011年至2023年的治疗实践分为三个关键时期，以反映系统治疗药物的重大变化：
- 索拉非尼主导期（2011-2016）：在此阶段，索拉非尼是几乎唯一的系统治疗选择。
- 多靶点TKI和二线治疗涌现期（2017-2019）：随着瑞戈非尼（Regorafenib）、仑伐替尼（Lenvatinib）等新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的获批，一线和二线治疗选择开始多样化。
- 免疫联合治疗主导期（2020-2023）：以A+B方案（阿替利珠单抗–贝伐珠单抗）获批为标志，免疫联合治疗迅速占据一线治疗的主导地位。
数据显示，在2020年A+B方案获批后，其使用率迅速攀升，并在短时间内取代了索拉非尼和仑伐替尼，成为晚期HCC一线治疗的首选。这种快速的临床实践转变，体现了新方案在疗效上的巨大优势和临床接受度。
免疫联合治疗的显著优势
研究的核心发现之一是，在免疫联合治疗主导期，患者的生存结局得到了显著改善。与索拉非尼主导期相比，接受系统治疗的HCC患者的中位总生存期（OS）有了实质性的延长。
具体而言，A+B方案的成功在于其独特的联合机制：
- 阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）：解除肿瘤对免疫系统的抑制，使T细胞能够识别并攻击癌细胞。
- 贝伐珠单抗（VEGF抑制剂）：通过抑制血管内皮生长因子（VEGF），不仅能阻断肿瘤血管生成，还能通过“血管正常化”效应，改善肿瘤微环境，增强免疫细胞的渗透和活性。
这种“免疫+抗血管生成”的组合被证明能够协同作用，显著提高客观缓解率（ORR）和延长OS。对于希望了解全球最新抗癌药物信息和治疗方案的患者，可以参考 MedFind 平台提供的 药物信息、治疗方案解读与临床研究资讯，以便及时掌握前沿进展。
关键药物与方案深度解析
索拉非尼（Sorafenib）：历史地位与局限性
索拉非尼是一种多靶点TKI，主要通过抑制RAF/MEK/ERK信号通路和血管内皮生长因子受体（VEGFR）来发挥抗肿瘤作用。它在2007年被批准用于晚期HCC，是第一个证明能延长OS的系统治疗药物。
然而，在真实世界数据中，索拉非尼的中位OS通常在10.7个月到14.7个月之间。其主要局限性包括：
- 缓解率低：客观缓解率（ORR）通常较低。
- 副作用：常见手足皮肤反应、腹泻和高血压，影响患者依从性。
在新的免疫联合方案出现后，索拉非尼的使用率急剧下降，但对于不适合接受免疫治疗（如存在自身免疫疾病或特定肝功能不全）的患者，它仍可能作为备选方案。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+B方案）：一线标准
A+B方案的批准是基于IMbrave150试验的结果，该试验显示，与索拉非尼相比，A+B方案显著改善了OS和无进展生存期（PFS）。
- OS优势：A+B方案的中位OS通常超过19个月，显著优于索拉非尼。
- 安全性：虽然贝伐珠单抗增加了出血和血栓的风险，但总体而言，A+B方案的耐受性良好，且与索拉非尼相比，其生活质量评分更高。
需要注意的是，由于贝伐珠单抗具有抗血管生成作用，对于有活动性出血风险（如食管胃底静脉曲张出血）的患者，需要谨慎评估和处理。
度伐利尤单抗联合替莫昔单抗（D+T方案）：新选择
2022年，度伐利尤单抗（Durvalumab，PD-L1抑制剂）联合替莫昔单抗（Tremelimumab，CTLA-4抑制剂）的D+T方案获批，作为另一种免疫联合一线治疗方案。该方案的批准基于HIMALAYA试验，该试验证明了其在OS方面优于索拉非尼，且具有独特的“单次高剂量替莫昔单抗诱导”策略。
D+T方案为不适合A+B方案的患者提供了重要的替代选择，尤其对于那些需要避免贝伐珠单抗相关风险的患者。研究数据显示，在免疫联合治疗时代，患者的整体生存期得到了实质性提高，这证明了临床实践的快速更新对患者预后的积极影响。
生存结局分析：OS与PFS的临床意义
真实世界数据显示的生存期改善
这项回顾性研究的价值在于，它反映了真实世界中患者的生存数据，而不仅仅是严格筛选的临床试验结果。研究发现，在2020年后，HCC患者的生存期改善是普遍的，这与免疫联合治疗成为一线标准高度相关。
总生存期（OS）是衡量癌症治疗效果的黄金标准，指的是从诊断或治疗开始到患者死亡的时间。OS的延长直接反映了治疗方案的长期价值。
无进展生存期（PFS）指的是从治疗开始到疾病恶化或死亡的时间。虽然PFS是重要的次要终点，但在HCC中，由于后续治疗（二线、三线）的影响，OS的改善更能体现一线治疗的根本性突破。
肝功能评估（Child-Pugh与ALBI）在决策中的作用
在HCC的治疗中，肝功能评估至关重要。Child-Pugh A级（肝功能良好）的患者通常能够耐受更积极的系统治疗，如免疫联合方案。而对于Child-Pugh B级或C级的患者，治疗选择则受到严格限制，可能需要调整剂量或选择更温和的方案。
研究强调，在系统治疗模式转变的过程中，临床医生必须持续利用这些评分工具来确保患者安全，并指导治疗序列的选择。例如，对于肝功能较差的患者，可能需要考虑单药免疫治疗或低剂量TKI。
结论与患者启示：如何选择最佳HCC治疗方案
JAMA Network Open的这项回顾性研究清晰地描绘了晚期肝细胞癌系统治疗模式的巨大转变：从单一的TKI时代，过渡到了以免疫联合治疗为主导的新时代。这一转变显著改善了真实世界中HCC患者的生存结局。
当前HCC一线系统治疗的推荐趋势
目前，国际权威指南（如NCCN、ESMO）普遍推荐以下方案作为Child-Pugh A级晚期HCC患者的一线治疗：
- A+B方案：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，因其强大的OS优势和良好的耐受性，通常被视为首选。
- D+T方案：度伐利尤单抗联合替莫昔单抗，作为重要的替代方案，尤其适用于不适合抗血管生成药物的患者。
- 仑伐替尼/索拉非尼：仍可作为不适合免疫治疗患者的选择，或在特定地区因可及性或经济原因被选用。
面对复杂治疗选择的建议
对于患者和家属而言，面对如此多的治疗选择，寻求专业的医疗建议至关重要。治疗方案的选择应基于肿瘤的分子特征、疾病分期、肝功能状态以及患者的整体健康状况。
此外，由于许多创新药物，尤其是免疫检查点抑制剂和新型靶向药，可能尚未在中国大陆上市或未纳入医保，许多患者通过 国际直邮服务 获取海外已上市的创新药物，以确保治疗的及时性。了解不同药物的海外价格、购买渠道和代购直邮流程，是制定治疗策略的重要组成部分。
在选择复杂治疗方案时，患者往往需要专业的辅助决策。MedFind 提供的 AI 辅助问诊服务 可以帮助患者更好地理解复杂的临床数据和治疗路径，从而与主治医生进行更有效的沟通。
展望未来：二线和后续治疗的优化
虽然一线治疗取得了突破，但对于一线治疗失败的患者，如何优化二线和后续治疗仍是研究热点。未来的研究将继续探索最佳的治疗序列，例如，在一线免疫治疗失败后，是否应转向TKI（如仑伐替尼、卡博替尼）或继续尝试其他免疫组合。持续关注临床研究进展，是确保患者获得最佳长期生存获益的关键。
总而言之，HCC系统治疗的未来是光明的，免疫联合治疗的成功为晚期肝癌患者带来了前所未有的生存希望。患者应积极与医生沟通，利用最新的医学证据，制定最适合自己的个体化治疗方案。
