难治性垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）免疫治疗新希望：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的临床研究与生物标志物解析
垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）是一种起源于垂体前叶的肿瘤，多数为良性且预后良好。然而，约有5%至10%的PitNETs表现出高度侵袭性，即使经过手术、放疗和激素治疗等标准手段，疾病仍会持续进展或复发。对于这类难治性、侵袭性PitNETs患者而言，有效的治疗选择极为有限。目前，替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）是唯一被欧洲内分泌学会指南推荐用于一线治疗的化疗药物，但其客观缓解率（ORR）约为40%，且几乎所有患者最终都会出现耐药和疾病进展。
鉴于此，医学界迫切需要探索新的治疗策略。免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种高突变负荷的实体瘤中取得了显著成功，因此，研究人员将目光投向了ICIs，特别是伊匹木单抗（Ipilimumab，CTLA-4抑制剂）联合纳武利尤单抗（Nivolumab，PD-1抑制剂）的联合免疫治疗方案。本研究是一项针对侵袭性PitNETs患者开展的单中心、前瞻性II期临床试验，旨在系统评估该联合方案的疗效、安全性和可行性，并重点探索与免疫应答相关的基因生物标志物，尤其是错配修复缺陷（MMRd）和替莫唑胺诱导的超突变（TMZ超突变）。
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一、侵袭性PitNETs的治疗困境与替莫唑胺耐药机制
垂体神经内分泌肿瘤根据其分泌的激素类型可分为促肾上腺皮质激素细胞肿瘤、泌乳素细胞肿瘤、生长激素细胞肿瘤等。侵袭性PitNETs的特点是肿瘤快速生长、局部侵犯性强，以及对标准治疗的抵抗。
替莫唑胺的作用与局限性
替莫唑胺是一种烷化剂，通过损伤DNA来杀死肿瘤细胞。其疗效在一定程度上依赖于肿瘤细胞中O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的表达状态。MGMT缺失或甲基化是替莫唑胺有效的关键预测因素。然而，如前所述，患者最终几乎都会对替莫唑胺产生耐药性。
替莫唑胺诱导的超突变（TMZ超突变）
研究发现，部分患者在接受替莫唑胺治疗后，肿瘤细胞会获得性地产生错配修复缺陷（MMRd）。错配修复系统（MMR）负责修复DNA复制过程中产生的错误。当MMR功能缺失时，DNA损伤无法被有效修复，导致细胞内积累大量的体细胞突变，即“超突变”（Hypermutation）。替莫唑胺诱导的超突变具有特定的突变特征（SBS11），表现为胞嘧啶向胸腺嘧啶、鸟嘌呤向腺嘌呤的碱基转换。这种高突变负荷（TMB-H）的肿瘤会产生大量新生抗原，理论上更容易被免疫系统识别和攻击，从而对免疫检查点抑制剂产生应答。
二、伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的临床试验设计
本研究采用西蒙两阶段设计，旨在系统评估ICIs在难治性PitNETs中的活性。
1. 入组标准与患者特征
- 患者人群：经放疗后疾病进展的转移性或非转移性PitNETs患者，肿瘤病理分型不限。
- 功能状态：传入卡氏功能状态评分（Karnofsky performance score）≥70%。
- 既往治疗：由于研究在美国开展，替莫唑胺用药史并非强制入组条件，但绝大多数患者（9/10例）既往接受过替莫唑胺治疗。
- 肿瘤类型：入组的10例患者包括5例促肾上腺皮质激素细胞肿瘤、4例泌乳素细胞肿瘤及1例生长激素细胞肿瘤。
2. 治疗方案与评估标准
患者接受伊匹木单抗（3mg/kg）联合纳武利尤单抗（1mg/kg）治疗，每3周给药1次，共4个疗程。联合治疗结束后，患者继续接受纳武利尤单抗单药维持治疗，剂量为480mg，每4周给药1次，共6个疗程。
主要终点是依据免疫相关神经肿瘤疗效评价标准（iRANO）判定的客观缓解情况。iRANO标准考虑了免疫治疗可能导致的假性进展现象，要求在RANO标准判定为疾病进展但临床状态未恶化的情况下，需通过后续影像学检查确认进展。
三、核心研究结果：疗效、安全性和生物标志物发现
1. 疗效分析：客观缓解与肿瘤缩小
本试验因入组缓慢（单中心历时3年仅入组10例）而提前终止。在9例可纳入主要终点分析的患者中，研究者未观察到客观缓解（即完全缓解或部分缓解）。最佳疗效结果为：6例患者病情稳定（SD），3例患者疾病进展。
尽管客观缓解率（ORR）为0，但研究观察到两例具有临床意义的免疫应答：
- 病例1（TMZ超突变）：1例转移性泌乳素细胞PitNETs患者，其超突变腮腺转移灶最长径乘积缩小超过50%，但由于颅底病灶略有增大，综合评估为病情稳定（SD）。该转移灶具有极高的TMB（47.8mt/Mb），且突变特征符合TMZ超突变（SBS11特征）。
- 病例2（初诊MMRd）：1例促肾上腺皮质激素细胞PitNETs患者，其初诊肿瘤标本即存在MMRd（MSH6蛋白表达缺失），TMB升高（9.9mt/Mb）。该患者在接受ICIs治疗后，肿瘤出现缩小，但未达到iRANO定义的部分缓解。值得注意的是，该患者在治疗期间发生了严重的高皮质醇血症，经药物纠正后肿瘤才出现缩小，提示激素水平的控制对免疫治疗效果可能产生影响。
2. 生物标志物探索：MMRd与TMZ超突变的预测价值
研究者进一步分析了包含本次试验内和试验外用药的13例接受ICIs治疗的PitNETs患者队列，以探索疗效相关的基因生物标志物。
- TMZ超突变与应答：所有经测序证实存在超突变且携带TMZ超突变特征（SBS11突变特征）的肿瘤病灶，均对免疫治疗产生了应答（包括客观缓解或显著肿瘤缩小）。
- MMRd/MSI-H与应答：所有经检测为MSI中等或MSI-H的肿瘤病灶，以及初诊即存在MMRd的肿瘤病灶，均对ICIs治疗产生免疫应答。其中，初诊即存在MMRd的患者，其缓解深度通常优于TMZ超突变的患者，甚至有患者达到完全缓解（CR）。
- 例外情况：仅1例治疗应答患者既无MMRd也无TMZ超突变特征，但其肿瘤PD-L1表达水平高达95%。
结论：研究数据强烈提示，MMRd和TMZ超突变是预测侵袭性PitNETs对ICIs治疗应答的潜在有效生物标志物。
3. 安全性分析
伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的安全性与既往在其他肿瘤中的研究结果一致，未出现预期外不良反应。
- 常见不良反应：乏力、腹泻和瘙痒。
- 严重不良反应：56%的患者发生3级或4级不良反应。有2例患者因发生3级治疗相关毒性反应（3级转氨酶升高、3级小肠结肠炎）而终止治疗。
这提示在为PitNETs患者选择ICIs联合治疗时，必须充分权衡潜在获益与严重免疫相关不良反应（irAEs）的风险。
四、免疫编辑现象：ICIs治疗后的耐药与复发机制
本研究最引人注目的发现之一是关于免疫编辑现象的初步证据。免疫编辑是指免疫系统在清除肿瘤细胞的过程中，对肿瘤细胞群施加选择压力，导致携带特定突变（如高免疫原性突变）的肿瘤细胞被清除，而免疫原性较低的肿瘤细胞得以存活和增殖，最终导致疾病进展。
1. 突变负荷的动态变化
研究者对多例患者的治疗前后或不同转移灶进行了测序分析：
- 应答灶的清除：传入在应答患者（如病例TR-09）中，对ICIs应答的超突变肝转移灶（TMB高达92.2mt/Mb）几乎完全消退。然而，后续出现的复发性卵巢转移灶和脑转移灶，其错配修复功能完整，且TMB显著降低（3.5mt/Mb和4.1mt/Mb）。这表明免疫系统成功清除了高突变负荷的克隆，而低突变负荷的亚克隆逃脱了免疫监视。
- 治疗后TMB降低：尽管影像学未显示应答，但有两例患者（TR-11和TR-16）在ICIs治疗后肿瘤标本的突变负荷较治疗前有所降低，这可能也是免疫编辑作用的结果。
这一发现为理解ICIs在PitNETs中的耐药机制提供了重要线索，强调了肿瘤的异质性和免疫编辑在治疗过程中的关键作用。
五、临床实践指导与患者启示
1. 基因检测的重要性与时机
本研究明确了对侵袭性PitNETs患者进行基因谱分析的重要性。对于难治性PitNETs患者，尤其是那些既往接受过替莫唑胺治疗后进展的患者，应积极考虑对复发灶或转移灶进行活检和二代测序（NGS）。
- 检测目标：重点关注MMRd/MSI状态、TMB水平以及是否存在TMZ超突变特征（SBS11）。
- 指导意义：如果检测结果显示MMRd、MSI-H或TMZ超突变，则患者对ICIs治疗产生应答的可能性更高，应考虑将免疫治疗纳入后续方案。
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2. 临床应答的差异性与激素管理
研究发现，初诊即存在克隆性MMRd的患者，其治疗应答深度可能优于TMZ超突变的患者。这可能与MMR相关基因变异的克隆性程度有关。
此外，对于促肾上腺皮质激素细胞肿瘤患者，高皮质醇血症的管理至关重要。研究中的病例TR-06提示，在高皮质醇血症未纠正前，即使肿瘤存在MMRd，ICIs的疗效也可能受限。皮质醇水平的升高具有免疫抑制作用，可能抵消ICIs的治疗效果。因此，在启动免疫治疗前，必须确保患者的激素水平得到有效控制。
3. 药物获取与国际用药选择
尽管本研究中的核心药物伊匹木单抗和纳武利尤单抗已在全球广泛应用，但对于罕见肿瘤适应症，或在特定地区获取高品质、高性价比的创新药物仍存在挑战。患者和家属在确定治疗方案后，通常需要寻找可靠的药物获取渠道。
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六、总结与未来展望
本研究是目前针对侵袭性PitNETs开展的规模最大的治疗性前瞻性临床试验之一，尽管样本量有限且提前终止，但其结果具有重要的临床指导意义：
- 安全性与可行性：证实了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗用于侵袭性PitNETs治疗是安全且可行的。
- 生物标志物确立：MMRd、MSI-H和TMZ超突变是预测ICIs疗效的潜在生物标志物。未来研究应聚焦于具有这些特征的难治性PitNETs患者。
- 机制探索：初步揭示了ICIs治疗后可能发生的免疫编辑现象，即高免疫原性克隆被清除，低免疫原性克隆导致疾病进展，这为后续的联合治疗策略提供了思路。
鉴于侵袭性PitNETs的罕见性，未来的研究需要通过国际多中心合作，快速筛选出符合MMRd/超突变特征的患者，开展更大规模的验证性研究，以最终确立ICIs在这一特殊患者群体中的标准治疗地位。同时，PD-L1表达水平和CD8+T细胞浸润等其他免疫相关指标的检测，也将是未来研究的重要方向，以期构建更全面的疗效预测模型。
参考文献：
Lin, Andrew L et al. “Immune Checkpoint Inhibitor Therapy for Aggressive Pituitary Neuroendocrine Tumors.” The Journal of clinical endocrinology and metabolism vol. 110,11 (2025): 3066-3073. doi:10.1210/clinem/dgaf178
