晚期前列腺癌治疗新突破：Lutetium-177-PSMA联合免疫疗法的EVOLUTION试验解读
对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者而言，寻找能够克服耐药性并延长生存期的创新疗法至关重要。近年来，靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射配体疗法（RLT），如Lutetium-177-PSMA（商品名：Pluvicto），已成为标准治疗方案之一。然而，许多患者在使用该疗法后仍面临疾病进展的挑战。
最新的II期EVOLUTION试验（ANZUP2001）结果，在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，为这一困境带来了新的希望。该研究探索了将Lutetium-177-PSMA与免疫检查点抑制剂（ICI）Nivolumab（纳武利尤单抗，商品名：Opdivo）和Ipilimumab（伊匹木单抗，商品名：Yervoy）联合使用，是否能进一步增强疗效。数据显示，这种三联疗法在提高无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面，表现出显著的优势，为mCRPC患者提供了重要的专业AI辅助问诊服务和用药指导。
一、理解mCRPC与PSMA靶向治疗的基石
1. 什么是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）？
前列腺癌的治疗通常始于雄激素剥夺治疗（ADT）。当癌症在ADT治疗后仍然进展，且血清睾酮水平处于去势水平时，即被定义为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。如果疾病已经扩散到身体的其他部位（如骨骼、淋巴结、内脏），则称为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。mCRPC是前列腺癌晚期阶段，治疗难度大，预后较差。
2. PSMA：前列腺癌的“导航系统”
PSMA（前列腺特异性膜抗原）是一种在前列腺癌细胞表面高度表达的蛋白质，尤其是在晚期和去势抵抗性前列腺癌中表达水平更高。这使得PSMA成为理想的诊断和治疗靶点。
- 诊断应用：通过PSMA PET/CT扫描，可以精确地定位癌细胞在体内的分布，指导治疗决策。
- 治疗应用：放射配体疗法（RLT）利用携带放射性核素（如Lutetium-177）的配体，与癌细胞表面的PSMA结合。一旦结合，放射性核素会近距离释放β射线，精确地摧毁癌细胞，同时最大限度地减少对周围健康组织的损伤。
Lutetium-177-PSMA（Pluvicto）正是基于这一原理开发的药物，它已在多个国家获批用于治疗PSMA阳性的mCRPC患者，通常用于接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和紫杉烷类化疗的患者。
二、EVOLUTION试验设计与入组标准
EVOLUTION（ANZUP2001）是一项由研究者发起的II期临床试验，旨在评估Lutetium-177-PSMA联合免疫治疗在mCRPC患者中的安全性和有效性。
1. 试验人群与分组
该试验纳入了符合以下条件的mCRPC患者：
- 既往接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗。
- ECOG体力状态评分为0至1分（体力状态良好）。
- 疾病部位的PSMA最大标准化摄取值（SUVmax）≥15，且其他部位的SUVmax≥10，确保了PSMA的高度表达。
患者被随机分配（2:1）到两个治疗组：
- 对照组（n=33）：单独接受Lutetium-177-PSMA，剂量为7.5 Gbq，每6周一次，最多6个周期。
- 试验组（n=67）：接受Lutetium-177-PSMA联合免疫治疗。
2. 联合治疗方案
试验组的免疫治疗方案分为诱导期和维持期：
- 诱导期：Ipilimumab（3 mg/kg，每6周一次，共4个周期）和Nivolumab（1 mg/kg，每3周一次，共8个周期）。
- 维持期：Nivolumab（480 mg，每4周一次，最多24个月）。
3. 试验终点
试验的主要终点是12个月的PSA无进展生存率（PSA-PFS）。次要终点包括快速进展的PFS、不良事件（AEs）、影像学无进展生存期（rPFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）以及健康相关生活质量（HRQoL）。
三、核心疗效数据深度解析：联合治疗的显著优势
EVOLUTION试验结果清晰地表明，在Lutetium-177-PSMA中加入Nivolumab和Ipilimumab，能够显著提升治疗效果，尤其是在疾病控制和缓解深度方面。
1. 影像学无进展生存期（rPFS）的延长
rPFS是衡量晚期癌症治疗效果的关键指标，它评估了患者在影像学上疾病没有进展的时间长度。
- 试验组（联合治疗）：中位rPFS达到12个月（95% CI, 8.5-15）。
- 对照组（单药治疗）：中位rPFS为8.5个月（95% CI, 6.0-11）。
联合治疗将中位rPFS延长了3.5个月。更引人注目的是，12个月的rPFS率在联合治疗组中达到了47%，而在单药治疗组中仅为23%。这意味着联合治疗使近一半的患者在一年内保持了影像学上的疾病控制，效果翻倍。
2. PSA无进展生存期（PSA-PFS）的改善
PSA-PFS是前列腺癌治疗中常用的早期疗效指标，反映了PSA水平在治疗期间保持稳定或下降的时间。
- 试验组：中位PSA-PFS为7.6个月（95% CI, 6.5-11）。
- 对照组：中位PSA-PFS为7.1个月（95% CI, 4.9-10）。
虽然中位时间差异不大，但12个月的PSA-PFS率差异显著：试验组为33%，对照组为17%。这再次强调了联合治疗在长期疾病控制方面的优势。
3. 客观缓解率（ORR）与深度缓解
ORR是根据RECIST v1.1标准评估的肿瘤缩小程度。联合治疗组的缓解深度和广度均优于单药组：
- ORR：试验组达到71%，而对照组为50%。
- PSA 50%或更高缓解率：试验组为75%，对照组为67%。
- PSA 90%或更高深度缓解率：试验组为46%，对照组为43%。
值得注意的是，试验组中有16%的患者因深度缓解而暂停了Lutetium-177-PSMA的治疗，这表明联合疗法能够诱导更持久、更彻底的肿瘤消退。
四、联合治疗的科学机制：放射配体与免疫的协同作用
为什么将Lutetium-177-PSMA与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用能产生如此显著的增效作用？这涉及到放射配体疗法（RLT）和免疫治疗之间的协同机制。
1. RLT诱导免疫原性细胞死亡（ICD）
Lutetium-177-PSMA通过释放β射线杀死癌细胞。这种精确的细胞损伤过程并非简单的坏死，而是一种特殊的细胞死亡形式——免疫原性细胞死亡（ICD）。ICD会导致癌细胞释放出大量的肿瘤相关抗原（TAAs）和危险相关分子模式（DAMPs）。这些分子相当于“警报信号”，能够激活树突状细胞，从而启动全身性的抗肿瘤T细胞反应。
2. 免疫检查点抑制剂解除“刹车”
然而，肿瘤微环境通常具有高度免疫抑制性。即使RLT释放了抗原并激活了免疫系统，肿瘤细胞也会通过表达PD-L1等检查点分子来“踩刹车”，抑制T细胞的活性。Nivolumab（PD-1抑制剂）和Ipilimumab（CTLA-4抑制剂）的作用正是解除这些“刹车”。
- Nivolumab：阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞对肿瘤的杀伤能力。
- Ipilimumab：阻断CTLA-4，增强T细胞的初始激活和增殖。
通过联合使用，Lutetium-177-PSMA首先为免疫系统提供了充足的“燃料”（抗原），而ICIs则移除了免疫抑制的障碍，使得免疫系统能够更有效地识别和攻击全身的转移灶，包括那些可能PSMA表达较低的病灶，从而实现更广泛、更持久的抗肿瘤效果。
五、安全性与耐受性分析：管理联合治疗的风险
虽然联合治疗带来了更好的疗效，但引入免疫检查点抑制剂也增加了潜在的毒性风险。患者和医生必须权衡疗效与安全性。
1. 常见不良事件（AEs）
在试验组和对照组中，最常见的AEs包括疲劳、口干、恶心、皮疹、厌食和腹泻。这些不良事件通常与Lutetium-177-PSMA本身的毒性特征（如唾液腺损伤导致的口干）以及免疫治疗的全身性副作用（如疲劳、皮疹）有关。
2. 免疫治疗相关不良事件（irAEs）
在联合治疗组中，由于使用了Nivolumab和Ipilimumab，免疫治疗相关不良事件（irAEs）的发生率更高。这些irAEs可能涉及内分泌系统、胃肠道、皮肤等多个器官，需要专业的管理和干预。
3. 治疗中断情况
在试验组中，免疫治疗中断的主要原因包括：
- 不良事件（AEs）：58%
- 中心试验决定：28%
- 疾病进展：13%
高达58%的患者因AEs而中断了免疫治疗，这表明联合治疗的毒性管理是临床实践中的一个重要挑战。医生需要密切监测患者的免疫相关毒性，并根据指南及时进行处理，以确保患者能够从治疗中获益，同时维持生活质量。
六、临床意义、未来展望与药物获取渠道
1. 联合治疗的临床价值
EVOLUTION试验的积极结果，特别是rPFS和ORR的显著提升，为mCRPC的治疗提供了强有力的新证据。对于那些对标准治疗产生耐药性或疾病进展迅速的PSMA阳性患者来说，这种三联疗法可能成为未来的一线或二线治疗选择。它证明了放射配体疗法与免疫治疗结合的巨大潜力，有望改变前列腺癌的治疗格局。
2. 亟待解决的问题与未来方向
尽管II期试验结果令人鼓舞，但要将此方案推广为标准治疗，还需要大规模的III期临床试验来进一步确认其总生存期（OS）的获益和长期的安全性数据。未来的研究可能还会探索：
- 优化免疫治疗的剂量和周期，以降低毒性。
- 识别最有可能从联合治疗中获益的患者生物标志物。
- 探索与其他新型ARPI或化疗药物的联合方案。
对于正在寻求最新治疗方案的患者和家属，及时了解这些前沿的临床研究进展至关重要。您可以了解最新的海外用药选择和临床试验信息，以便与主治医生讨论最佳的治疗策略。
3. 药物获取与价格考量
Lutetium-177-PSMA（Pluvicto）作为一种新型的放射性药物，其生产、运输和管理要求极高，导致其在全球范围内的可及性受到限制，且价格昂贵。Nivolumab和Ipilimumab虽然已广泛使用，但联合使用也会增加整体治疗成本。
对于希望尽快接受此类创新治疗方案的患者，特别是Lutetium-177-PSMA这类尚未在中国广泛上市的药物，往往需要通过国际途径获取。MedFind致力于为癌症患者提供抗癌药品代购与国际直邮服务，帮助患者获取海外已上市的先进药物，如Lutetium-177-PSMA、Nivolumab和Ipilimumab等，确保用药的及时性和正规性。了解最新的药物价格、购买渠道和国际直邮流程，是制定治疗计划中不可或缺的一部分。
七、总结
EVOLUTION试验成功地展示了Lutetium-177-PSMA与Nivolumab和Ipilimumab联合治疗在mCRPC患者中的强大协同作用。影像学无进展生存期（rPFS）的显著延长和客观缓解率（ORR）的大幅提高，为晚期前列腺癌患者带来了新的希望。虽然毒性管理仍是挑战，但这一突破性研究无疑推动了mCRPC治疗进入一个全新的联合治疗时代，强调了在靶向治疗中整合免疫策略的重要性。
