近日，美国基因泰克公司公布了旗下KRAS G12C抑制剂Divarasib（GDC-6036）治疗多种实体瘤的1期临床试验数据，该药疗效强劲，在非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中均展现出了良好且持久的疗效。该药是全球第三款KRAS G12C抑制剂，有望成为下一个攻克实体瘤的“新星”药物，造福广大癌症患者。
位于美国加利福尼亚州普莱森顿的罗氏（Roche）大楼（来源：参考资料[1]）
1.在非小细胞肺癌患者中，该药对53.4%的患者治疗有效。
2.在结直肠癌患者中，该药对29.1%的患者治疗有效。
3.在其他实体瘤患者中，该药对36%的患者治疗有效。
4.除了有效率，该药在控制疾病进展方面，比前两款已上市的KRAS G12C抑制剂都表现更佳！
近日，全球制药巨头之一罗氏（Roche）集团旗下美国基因泰克（Genentech）公司公布了KRAS G12C抑制剂Divarasib（GDC-6036）治疗多种实体瘤的1期临床试验数据，该药疗效强劲，在非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中均展现出了良好且持久的疗效。
来源：《新英格兰医学杂志》官网截图
这项1期研究主要评估了Divarasib（GDC-6036）单药治疗具有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体肿瘤患者的疗效，共有137名患者（60名非小细胞肺癌患者，55名结直肠癌患者，22名其他实体瘤患者）接受了Divarasib治疗。患者每日口服一次Divarasib，剂量范围从50毫克到400毫克不等。
该研究的主要目标是评估Divarasib的安全性、抗肿瘤活性、药代动力学（研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学领域）及反应和耐药生物标志物（用来评估药物治疗效果和患者耐药性的生物学指标）。
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在60名非小细胞肺癌患者中，共有53.4%的患者接受Divarasib治疗有效，平均无进展生存期为13.1个月。
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在55名结直肠癌患者中，共有29.1%的患者接受Divarasib治疗有效，平均无进展生存期为5.6个月。
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在其他实体瘤患者中，共有36%的患者接受Divarasib治疗有效。
此外，经过ctDNA（循环肿瘤DNA）检测分析，研究人员还在治疗有效的患者中，发现了Divarasib药物对KRAS G12C基因突变的影响机制，同时也确定了可能导致对该药产生耐药的相关原因。
试验中，未报告剂量限制性毒性效应或治疗相关的死亡事件，大多数患者出现的是低级别的不良事件。
137名患者中，共有127名患者（93%）发生了治疗相关不良事件，15名患者（11%）出现了3级不良事件，1名患者（1%）出现了4级不良事件。
治疗相关不良事件共导致19名患者（14%）剂量减少，4名患者（3%）停止治疗。
Divarasib（GDC-6036）是一种共价结合的KRAS G12C抑制剂，具有高效性和选择性。
Divarasib的主要作用原理是：能够抑制一种叫做KRAS G12C的蛋白质。这种蛋白质在肿瘤细胞中发生了特定的变异（G12C），导致肿瘤细胞变得异常活跃。Divarasib通过与这个蛋白质结合，就像能把它锁住一样，使它无法正常工作，从而阻止肿瘤细胞的增长。同时，Divarasib被设计成只针对KRAS G12C蛋白质起作用，因此在治疗时具有高效性和选择性，能够更精准地影响肿瘤细胞，而不影响正常细胞。
截至目前，共有3款KRAS G12C抑制剂获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准、加速批准或已进入了临床试验。分别是：
Lumakras（Sotorasib）：全球头一款KRAS G12C抑制剂，由美国安进（Amgen）公司开发，于2021年5月获得美国FDA的批准，用于治疗具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的二线治疗。在2期研究中，接受Lumakras治疗的患者的确认客观反应率（ORR）为36%，平均无进展生存期（PFS）为6.8个月。
Krazati（Adagrasib）：全球第二款KRAS G12C抑制剂，由美国Mirati Therapeutics公司开发，于2022年12月获得美国FDA的加速批准，用于治疗具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的二线治疗。Krazati的2期数据比Lumakras略强，接受Krazati治疗的患者的确认客观反应率（ORR）为43%，平均无进展生存期（PFS）为8.5个月。
第三款就是本次公布的Divarasib（GDC-6036），后续研究结果非常值得期待！
Divarasib（GDC-6036）有望成为下一颗攻克实体瘤的KRAS G12C抑制剂“新星”，造福广大癌症患者。
[1]https://www.biospace.com/article/roche-s-divarasib-scores-phase-i-win-in-kras-mutated-solid-tumors-/
[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303810
[3]https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html
[4]https://www.prnewswire.com/news-releases/mirati-therapeutics-announces-us-fda-accelerated-approval-of-krazati-adagrasib-as-a-targeted-treatment-option-for-patients-with-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-nsclc-with-a-krasg12c-mutation-301700902.html
