Ph+ ALL一线TKI选择：Ponatinib如何克服T315I突变并提升生存率？
对于费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者而言，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现极大地改善了预后。然而，获得性耐药突变，尤其是T315I突变，一直是导致治疗失败和疾病复发的关键挑战。近期在2025年ASH年会上公布的一项回顾性队列分析，深入对比了不同代际TKI（第一代、第二代和第三代）作为一线治疗时，在Ph+ ALL患者中产生的耐药模式和临床结局，为患者和临床医生提供了重要的用药指导。
这项研究的核心发现指出，使用第一代或第二代TKI（如伊马替尼/Imatinib、达沙替尼/Dasatinib）进行一线治疗的患者，其复发率明显高于使用第三代TKI的患者。更重要的是，T315I耐药突变几乎只出现在使用第一代或第二代TKI的患者中，而接受Ponatinib（普纳替尼）一线治疗的患者则未观察到T315I突变，且生存率最高。这一结果强有力地支持了第三代TKI在Ph+ ALL一线治疗中的优势地位。
Ph+ ALL治疗的演进：从伊马替尼到普纳替尼
Ph+ ALL是一种侵袭性血液肿瘤，其特征是BCR-ABL融合基因的存在，该基因编码的异常酪氨酸激酶持续激活，驱动癌细胞增殖。TKI通过靶向抑制BCR-ABL激酶活性，成为治疗Ph+ ALL的基石。
- 第一代TKI（如伊马替尼/Imatinib）： 虽然疗效显著，但其抑制激酶活性的能力有限，且容易被某些突变（如T315I）绕过。
- 第二代TKI（如达沙替尼/Dasatinib）： 活性更强，对许多伊马替尼耐药的突变有效，但仍无法有效克服T315I突变。
- 第三代TKI（如Ponatinib/普纳替尼）： 专为克服T315I突变而设计。T315I突变是BCR-ABL激酶域中最常见且最难对付的耐药突变，它通过改变激酶的结构，阻止了前两代TKI的结合。Ponatinib（普纳替尼）独特的化学结构使其能够绕过这一结构障碍，有效抑制T315I突变型BCR-ABL的活性。
此前，来自III期PhALLCON试验（NCT03589326）的结果已经证实，在Ph+ ALL一线治疗中，与伊马替尼相比，Ponatinib（普纳替尼）能带来更高的微小残留病（MRD）阴性完全缓解率。本次回顾性分析进一步从耐药突变的角度，解释了这种疗效差异的深层原因。
T315I突变：一线TKI治疗失败的关键障碍
T315I突变被称为“看门人”突变，是Ph+ ALL患者在接受TKI治疗后复发的主要驱动因素。一旦出现T315I突变，患者对第一代和第二代TKI几乎完全耐药，治疗难度急剧增加。
为了更好地理解不同TKI对耐药突变发展的影响，研究人员对2010年至2025年间在俄勒冈健康与科学大学接受初始抗白血病治疗的Ph+ ALL成人患者（n=67）进行了回顾性分析。研究的主要终点是复发事件的发生率，次要终点包括复发时耐药突变的类型和发生率。
患者基线特征与治疗分组
在纳入的67名患者中，诊断时的中位年龄为53岁。患者接受的一线TKI治疗方案分布如下：
- 达沙替尼：50例（75%）
- 伊马替尼：9例（13%）
- Ponatinib：8例（12%）
值得注意的是，接受Ponatinib治疗的患者中，有50%（4例）是在临床试验中接受了低强度方案治疗，这表明该组患者的基线情况可能与接受传统化疗的患者有所不同，但其后续的疗效数据依然令人瞩目。
核心发现：耐药模式的对比与Ponatinib的优势
在所有患者中，有31例（46%）经历了疾病复发。所有患者均实现了形态学上的完全缓解，但复发组和持续缓解组在基线特征上差异不显著，不过复发组中有51%的患者仅接受了类固醇作为骨架治疗，而持续缓解组中这一比例为27.7%。
1. 复发率差异显著
回顾性数据显示，不同TKI组的无复发率存在明显差异：
- 达沙替尼/伊马替尼组（n=59）： 49%的患者未复发（n=29）。
- Ponatinib组（n=8）： 87.5%的患者未复发（n=7）。
这一数据清晰地表明，以Ponatinib为基础的一线治疗方案，能够显著降低Ph+ ALL的复发风险。
2. T315I突变：第一代和第二代TKI的专属问题
在发生复发的患者中，有21例（68%）检测到了ABL突变。在所有检测到的突变中，T315I突变是最主要的类型，单独或与F359V共存的T315I突变共计14例。关键的临床发现是：
- 所有检测到T315I突变的患者，其一线TKI均为达沙替尼。
- 在接受Ponatinib一线治疗的8名患者中，只有1名（12.5%）复发，且该患者检测到的突变是F317L，而非T315I。
这证实了Ponatinib在临床实践中，能够有效预防或克服T315I耐药突变的出现，从而保障治疗的长期有效性。
3. 长期生存数据的压倒性优势
在长期随访中，不同治疗组的生存率差异巨大：
- 总体队列（n=67）： 57%的患者在末次随访时仍存活。
- Ponatinib治疗亚组（n=8）： 存活率高达100%。
尽管Ponatinib组的样本量较小，但100%的生存率提示了第三代TKI在改善Ph+ ALL患者长期预后方面的巨大潜力。对于癌症患者及其家属而言，生存率是衡量治疗方案成功与否的终极标准，这一数据无疑具有极高的参考价值。
微小残留病（MRD）阴性与TKI选择
微小残留病（MRD）是指在形态学完全缓解后，体内仍残留的少量白血病细胞。MRD阴性是Ph+ ALL患者获得长期生存的关键预测指标。
研究人员指出，Ponatinib一线治疗方案在队列中显示出高MRD阴性反应率。这与PhALLCON试验的结果一致，即Ponatinib能够更深层次地清除白血病细胞，从而降低复发风险和T315I突变的发生概率。
在治疗过程中，如果患者对初始TKI反应不佳，或怀疑出现耐药，应及时进行基因突变检测。对于正在考虑或已经开始TKI治疗的患者，了解不同药物的耐药谱至关重要。如果您对当前的治疗方案或药物选择存在疑问，建议寻求专业的AI辅助问诊服务，以获取个性化的治疗建议。
临床启示与未来展望
这项回顾性分析为Ph+ ALL的一线治疗策略提供了重要的临床启示：
- 一线TKI的选择至关重要： 鉴于第一代和第二代TKI（尤其是达沙替尼）与高T315I耐药突变率和复发率相关，临床实践应倾向于选择能够有效抑制T315I突变的第三代TKI，如Ponatinib，作为Ph+ ALL的一线标准治疗。
- T315I突变是可预防的： 通过在早期使用高效的TKI，可以有效避免最难治的T315I突变的产生，从而提高患者的长期生存率。
研究作者坦言，这项研究的局限性在于其回顾性设计和相对较小的样本量。他们呼吁进行更大规模、多中心的研究，纳入更多接受第二代和第三代TKI以及免疫疗法（如Blinatumomab）联合治疗的患者，以进一步验证这些结果，并确定最佳的一线治疗组合。
如何获取Ponatinib等创新抗癌药物？
尽管Ponatinib（普纳替尼）在Ph+ ALL一线治疗中展现出卓越的疗效，尤其是在克服T315I突变方面具有不可替代的优势，但其在国内的上市或医保覆盖情况可能存在滞后或限制，导致部分患者获取困难。
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