引言：ctDNA与结直肠癌辅助治疗的新突破
结直肠癌（CRC）是全球常见的恶性肿瘤之一。对于接受了根治性手术的III期患者而言，辅助化疗是标准治疗，旨在清除术后残留的微小病灶（MRD），从而降低复发风险。然而，并非所有患者都能从辅助化疗中获益，且过度治疗可能带来不必要的毒副作用。近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测作为评估MRD状态的工具，正在彻底改变癌症的辅助治疗格局。本文将深入解读一项来自III期 CALGB (Alliance)/SWOG 80702 试验的探索性生物标志物分析，该分析首次证明了基于 Signatera ctDNA 检测结果，可以精准预测非甾体抗炎药 塞来昔布（Celecoxib，商品名：Celebrex）在结直肠癌辅助治疗中的显著疗效，尤其对于ctDNA阳性的高风险患者，其无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均得到了大幅改善。这一发现为结直肠癌术后MRD管理和精准用药提供了革命性的指导。
CALGB/SWOG 80702 试验的背景与设计
CALGB (Alliance)/SWOG 80702 试验最初设计目的是评估环氧合酶-2（COX-2）抑制剂塞来昔布是否能改善结肠癌患者的生存结局。COX-2在许多肿瘤细胞中表达上调，被认为与肿瘤的生长、血管生成和免疫逃逸有关。因此，研究人员推测，通过抑制COX-2，塞来昔布可能增强标准辅助化疗的效果。
试验设计概述
该试验纳入了经手术切除的III期结肠腺癌患者，这些患者没有远处转移证据，但至少有一个病理证实的阳性淋巴结（根据美国癌症联合委员会第7版标准）。关键的排除标准包括常规使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或高剂量阿司匹林，但允许使用低剂量阿司匹林（每日100 mg或更少）。
符合条件的患者被随机分配到四个治疗组，接受塞来昔布（400 mg 每日一次）或安慰剂，联合6个或12个周期的FOLFOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂）化疗方案。塞来昔布或安慰剂的治疗持续时间最长可达自开始治疗起的3年。试验共纳入2524名患者进行最终分析，主要终点是无病生存期（DFS）。
初始结果与探索性分析的必要性
在预先设定的主要分析中，塞来昔布与安慰剂相比，并未显著改善整个研究人群的DFS（风险比 [HR], 0.89; 95% CI, 0.76-1.03; P = .12），且未观察到与FOLFOX化疗周期长短相关的差异性效果。这意味着，对于所有III期结肠癌患者而言，盲目添加塞来昔布并不能带来普遍的益处。
然而，临床研究人员意识到，肿瘤的异质性可能掩盖了特定亚组的潜在获益。因此，他们进行了一项探索性生物标志物分析，旨在利用先进的ctDNA检测技术来识别那些真正存在MRD且可能对塞来昔布敏感的患者群体。这项分析采用了个性化、肿瘤特异性的 Signatera 检测平台来评估患者术后的ctDNA状态。
Signatera ctDNA 检测的预测价值：MRD 阳性患者的显著获益
循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤细胞释放到血液中的DNA片段。术后如果血液中仍能检测到ctDNA，则表明存在微小残留病灶（MRD），预示着极高的复发风险。Signatera 检测的优势在于其高度的个体化和灵敏度，能够追踪患者肿瘤特有的突变特征，从而精准判断MRD状态。
ctDNA 阳性患者的疗效数据深度解读
这项探索性分析揭示了ctDNA状态与塞来昔布治疗效果之间存在统计学上显著的交互作用，这意味着塞来昔布的疗效确实取决于患者的MRD状态。对于 ctDNA 阳性 的患者（即MRD高风险群体），在标准辅助化疗中加入塞来昔布带来了巨大的生存优势：
- 复发和死亡风险降低约40%：与安慰剂组相比，塞来昔布组的风险比（HR）显著降低。
- 无病生存期（DFS）显著改善：调整后的HR为0.61（95% CI, 0.42-0.89）。这意味着塞来昔布使疾病复发或死亡的风险降低了39%。3年DFS率从安慰剂组的22.6%大幅提高到塞来昔布组的41.0%。
- 总生存期（OS）显著改善：调整后的HR为0.62（95% CI, 0.40-0.96）。5年OS率从安慰剂组的39.9%提高到塞来昔布组的61.6%。
这些数据表明，对于那些通过ctDNA检测确认存在高复发风险的患者，塞来昔布不再是一个可有可无的辅助药物，而是能够带来实质性生存获益的关键治疗手段。研究者指出，除了突出Signatera在该环境中的预测能力外，该研究还强调了ctDNA作为疾病复发和生存预后标志物的价值。
PIK3CA 突变状态的影响分析
进一步的分析显示，塞来昔布在ctDNA阳性患者中的获益是独立于患者的人口统计学、病理学和分子特征的，包括 PIK3CA 基因突变状态。
- PIK3CA 野生型肿瘤：ctDNA阳性患者中，DFS仍有改善（调整后HR, 0.64; 95% CI, 0.42-0.98）。
- PIK3CA 突变型肿瘤：ctDNA阳性患者中，DFS的改善更为显著（调整后HR, 0.19; 95% CI, 0.06-0.58）。
这一发现尤其重要，因为它解决了先前关于PIK3CA突变可能影响COX-2抑制剂疗效的疑问，证实了ctDNA的预测能力超越了单一的基因突变状态。相反，对于 ctDNA 阴性 的患者（MRD低风险群体），无论其PIK3CA状态如何，均未观察到塞来昔布带来的DFS益处（PIK3CA野生型调整后HR, 0.80; PIK3CA突变型调整后HR, 0.85）。这进一步强调了ctDNA检测在筛选获益人群中的核心作用，避免了对低风险患者进行不必要的药物治疗。
塞来昔布（Celecoxib）的作用机制与临床地位
塞来昔布 是一种选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，最初主要用于治疗关节炎和疼痛。然而，大量的研究表明，COX-2在肿瘤发生和发展中扮演着重要角色，尤其是在结直肠癌中。
COX-2 抑制剂与肿瘤微环境
COX-2的过度表达在多种癌症中非常常见。COX-2通过催化花生四烯酸转化为前列腺素E2（PGE2），PGE2随后通过多种途径促进肿瘤进展：
- 促进细胞增殖与抑制凋亡：PGE2可以激活下游信号通路，帮助癌细胞逃避免疫监视和程序性死亡。
- 促进血管生成：PGE2刺激血管内皮生长因子（VEGF）的产生，为肿瘤提供营养。
- 调节免疫抑制：PGE2可以招募和激活免疫抑制细胞，从而抑制T细胞的抗肿瘤反应。
通过抑制COX-2，塞来昔布能够阻断这些促癌信号，从而在辅助化疗的基础上提供额外的抗肿瘤作用。这种作用机制与清除微小残留病灶的需求高度契合，有助于提高化疗的敏感性和疗效。
塞来昔布在结直肠癌中的应用前景
尽管塞来昔布在整体人群中未能显示出DFS优势，但这项基于ctDNA的分析使其临床应用前景发生了根本性的变化。它不再是“广撒网”式的辅助治疗尝试，而是成为一种精准的、针对MRD高风险患者的靶向辅助策略。
对于临床医生而言，这意味着在结直肠癌术后，ctDNA检测应成为评估复发风险和指导塞来昔布用药的关键步骤。这种精准医疗模式有助于最大化患者获益，同时减少不必要的药物暴露。对于需要获取最新的癌症治疗方案或进行AI辅助问诊的患者，可以参考 MedFind AI辅助问诊服务，获取个性化的治疗建议。
临床实践意义与海外用药选择
这项研究成果不仅是生物标志物研究的里程碑，也对全球结直肠癌的临床实践产生了深远影响，推动了辅助治疗策略的精细化。
ctDNA 检测在辅助治疗决策中的角色
过去，辅助治疗的决策主要基于病理分期（如TNM分期）。现在，ctDNA检测提供了更动态、更敏感的复发风险评估：
- 风险分层：ctDNA阳性患者被明确识别为高风险群体，需要更积极、更强化的辅助治疗，例如加入塞来昔布。
- 避免过度治疗：ctDNA阴性患者复发风险较低，可能可以避免塞来昔布或更长时间的化疗，从而减轻毒性负担。
- 监测复发：Signatera等ctDNA检测平台还可用于术后定期监测，以便在影像学可见复发之前，及早发现疾病进展，为后续的干预争取宝贵时间。
这种基于MRD状态的治疗决策，是未来肿瘤精准治疗的发展方向。它要求临床医生和患者都必须重视分子检测结果，并将其纳入治疗路径的规划中。
海外用药与获取渠道考量
虽然塞来昔布（Celebrex）是一种相对常见的药物，但其在癌症辅助治疗中的精准应用，以及与先进的ctDNA检测（如Signatera）的结合，代表了最新的国际治疗趋势。在某些情况下，患者可能需要获取特定的药物版本、或希望遵循国际最新的临床指南进行治疗。
对于希望了解或获取海外已上市但国内尚未普及的抗癌药品，例如针对特定靶点的药物，患者可以通过 MedFind 国际直邮服务 了解药物代购与获取渠道。确保患者能够及时、安全地获得所需的药物是实现精准治疗的关键一环。
总结与患者注意事项
CALGB/SWOG 80702试验的探索性分析强有力地证明了ctDNA检测在结直肠癌辅助治疗中的预测价值。对于术后ctDNA阳性的III期结肠癌患者，在标准辅助化疗中加入每日400 mg的塞来昔布（Celecoxib）能够显著改善DFS和OS，为这部分高风险患者带来了生存希望。
患者和家属应该认识到，ctDNA检测结果是指导后续治疗方案的关键信息。在考虑使用塞来昔布作为辅助治疗时，务必与肿瘤专科医生详细讨论ctDNA检测结果、潜在的药物相互作用以及心血管风险等副作用。虽然塞来昔布通常耐受性良好，但作为COX-2抑制剂，仍需注意其可能带来的胃肠道和心血管系统风险，特别是对于有既往病史的患者。医生会根据患者的具体情况权衡利弊，制定最合适的治疗方案。
患者和家属可以通过 MedFind 药物信息与指南资讯平台 持续关注结直肠癌治疗的最新进展和权威指南解读。随着精准医疗的发展，ctDNA指导下的辅助治疗将成为结直肠癌管理的新标准，帮助更多患者实现长期生存的目标。
