FOG-001：硬纤维瘤（Desmoid Tumors）治疗的新希望与最新临床进展
对于硬纤维瘤（Desmoid Tumors）这种罕见且局部侵袭性的软组织肿瘤，有效的系统性治疗方案一直是患者和临床医生关注的焦点。传统的治疗手段往往效果有限或伴随较高的副作用。近日，一项关于新型靶向药物 FOG-001 的 I/II 期临床研究（NCT05919264）在 2025 年 ESMO 大会上公布了令人鼓舞的初步数据，为硬纤维瘤患者带来了新的希望。
FOG-001 是一种“首创”（first-in-class）的直接 β-catenin-TCF4 抑制剂。该研究结果显示，FOG-001 在硬纤维瘤患者中展现出可控的安全性特征和具有临床意义的抗肿瘤活性。尤其值得注意的是，无论患者此前是否接受过 γ-分泌酶抑制剂（GSI）治疗，或者肿瘤是否携带 APC 或 CTNNB1 突变，FOG-001 均表现出积极的疗效。
这项临床研究的成功，不仅支持了 FOG-001 在硬纤维瘤治疗中的进一步开发，更重要的是，它证实了通过直接抑制 β-catenin 信号通路，能够有效针对该疾病的潜在发病机制。对于正在寻找最新治疗方案、关注药物疗效数据和获取渠道的硬纤维瘤患者及其家属来说，FOG-001无疑是未来治疗选择中的一个重要方向。
硬纤维瘤的疾病机制：Wnt/β-catenin 通路的核心作用
硬纤维瘤，又称侵袭性纤维瘤病，是一种起源于成纤维细胞或肌成纤维细胞的罕见肿瘤。尽管它不发生远处转移，但其局部侵袭性强，常导致疼痛、功能障碍甚至危及生命。
研究表明，硬纤维瘤的发病机制与 Wnt/β-catenin 信号通路的异常激活高度相关。在绝大多数硬纤维瘤患者中，都存在 Wnt/β-catenin 通路激活突变（WPAMs），其中最常见的是 CTNNB1 基因突变（约占 80% 以上）和 APC 基因突变。
β-catenin 突变与肿瘤生长
在正常细胞中，β-catenin 水平受到严格调控。但在硬纤维瘤细胞中，由于 CTNNB1 或 APC 基因突变，导致 β-catenin 蛋白无法被降解，从而在细胞核内大量积累。积累的 β-catenin 会与 TCF4（T 细胞因子/淋巴增强因子 4）结合，形成 β-catenin-TCF4 复合物。这个复合物随后激活下游基因的转录，促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，最终驱动肿瘤的生长和侵袭。
FOG-001 的创新机制：直接抑制 β-catenin-TCF4
既往的系统性治疗，如 γ-分泌酶抑制剂（GSI），通常是通过间接方式影响 β-catenin 通路。然而，FOG-001 的独特之处在于，它是首个能够直接靶向并抑制 β-catenin 与 TCF4 相互作用的分子。通过直接干扰这一关键的转录复合物，FOG-001能够从根本上阻断 Wnt/β-catenin 信号通路的致癌作用，从而更有效地控制肿瘤生长。
FOG-001 临床试验（NCT05919264）的安全性数据解析
这项 I/II 期、多中心、开放标签、剂量递增研究旨在评估 FOG-001 在包括硬纤维瘤在内的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。
整体安全性概览
在纳入的 12 名硬纤维瘤患者中，FOG-001 展现出可控的安全性特征：
- 任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）： 发生率为 83.3%。
- 3 级或以上 TRAEs： 发生率为 16.7%。
- 严重不良事件： 无患者发生 4 级或以上 TRAEs，无患者因 TRAEs 停止治疗，也未观察到高级别的胃肠道或皮肤毒性。
常见 TRAEs 列表
最常见的任何级别 TRAEs 包括：
- 疲劳（58.3%）
- 脱发（50%）
- 天冬氨酸转氨酶（AST）升高（41.7%）
- 恶心（41.7%）
- 丙氨酸转氨酶（ALT）升高（33.3%）
其中，3 级或以上 TRAEs 仅包括 AST 升高和 ALT 升高，两者发生率均为 8.3%。这些数据表明 FOG-001 的耐受性良好，且严重副作用发生率较低，这对于需要长期治疗的硬纤维瘤患者来说至关重要。
剂量与安全性关系
研究中患者被分配到不同的剂量水平（DL）：DL2 (72 mg/m²)、DL4 (240 mg/m²) 和 DL6 (480 mg/m²)，均采用连续 28 天周期的静脉注射给药。
- DL2 和 DL4： 3 级或以上 TRAEs 均未发生。DL2 组仅观察到脱发（100%）。DL4 组常见 TRAEs 包括疲劳（55.6%）、恶心（44.4%）、脱发（33.3%）和 AST 升高（33.3%）。
- DL6： 所有患者（100%）均经历了 3 级或以上 TRAEs，包括疲劳、脱发、AST 和 ALT 升高以及醛固酮功能减退。这提示 DL6 剂量可能接近最大耐受剂量。
总体而言，中低剂量水平（DL2 和 DL4）的安全性表现优异，为后续临床开发确定了合适的剂量范围。
FOG-001 临床试验：抗肿瘤活性与疗效数据
除了良好的安全性，FOG-001 在疗效方面也展现出强大的潜力。试验的次要终点是评估抗肿瘤活性。
客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）
在接受 FOG-001 治疗且有一次以上基线后扫描的患者中（n = 5），疗效结果如下：
- 客观缓解（Objective Response）： 80% 的患者达到了客观缓解（OR）。客观缓解通常指肿瘤体积达到预设的缩小比例（如 RECIST 标准下的部分缓解 PR 或完全缓解 CR）。
- 肿瘤缩小： 在所有可评估患者（n = 10）中，所有患者的肿瘤体积均较基线有所缩小。
- 疾病控制率（DCR）： 在首次扫描时，疾病控制率达到 100%。疾病控制率包括客观缓解和疾病稳定（SD）。
这些初步的疗效数据非常引人注目，尤其是在硬纤维瘤这种对传统化疗不敏感的肿瘤类型中。
疗效的普适性
研究结果强调，FOG-001 的抗肿瘤活性与患者的既往治疗史和突变状态无关。这意味着：
- 既往 GSI 暴露： 无论患者是否曾接受过 γ-分泌酶抑制剂（GSI）治疗，FOG-001 均能发挥作用。
- 突变状态： 疗效不依赖于患者携带的是 APC 突变还是 CTNNB1 突变，这进一步支持了 FOG-001 直接靶向 β-catenin 核心机制的有效性。
研究者指出，这些数据有力地支持了 FOG-001 在硬纤维瘤患者中的进一步开发，并表明该药物通过直接抑制 β-catenin 机制，有效解决了疾病的潜在驱动因素。
患者基线特征与既往治疗情况
了解参与试验的患者特征有助于评估 FOG-001 的适用人群和临床价值。
硬纤维瘤队列的关键基线特征
- 中位年龄： 32.5 岁（范围 20-53 岁），显示该疾病多发于年轻人群。
- 性别： 大多数患者为男性（83.3%）。
- 突变状态： 绝大多数患者携带 CTNNB1 WPAMs（83.3%），少数携带 APC WPAMs（8.3%）。
- 肿瘤位置： 多数为腹外肿瘤（91.7%），腹内肿瘤占少数（8.3%）。
- 中位目标病灶尺寸： 根据 RECIST 标准，中位病灶尺寸为 95.5 mm（范围 37-250 mm），表明患者入组时肿瘤负荷较大。
既往治疗史
该队列患者的既往治疗史较为复杂，反映了硬纤维瘤治疗的挑战性：
- 中位既往手术次数： 2 次（范围 0-6 次）。
- 既往系统性治疗： 91.7% 的患者接受过系统性治疗。中位既往系统性治疗次数为 1.5 次（范围 0-5 次）。
- 具体系统性治疗药物： 包括 nirogacestat (Ogsiveo; 75%)、sorafenib (Nexavar; 50%)、细胞毒性化疗（41.7%）或其他系统性疗法。
患者在入组前已经接受了多种治疗，包括已获批的靶向药（如 nirogacestat）和多靶点激酶抑制剂（如 sorafenib）。FOG-001 在这些经过多线治疗的患者中仍能显示出高缓解率，进一步凸显了其作为新型治疗手段的潜力。
FOG-001 的临床意义、FDA 认定与获取渠道
FOG-001 的积极数据不仅在学术界引起关注，也获得了监管机构的认可。
FDA 快速通道认定
在 2025 年 11 月，美国 FDA 基于 FOG-001 良好的安全性和初步疗效数据，授予其用于治疗硬纤维瘤的快速通道认定（Fast Track Designation）。快速通道旨在加速开发和审查用于治疗严重疾病并具有满足未满足医疗需求潜力的药物。这一认定标志着 FOG-001 的临床价值得到高度认可，有望加速其上市进程。
FOG-001 如何填补治疗空白
硬纤维瘤的治疗方案在过去几年中有所进展，例如 nirogacestat（一种 GSI）的获批。然而，GSI 类药物可能存在胃肠道和皮肤毒性等副作用，且部分患者可能对间接抑制剂效果不佳或产生耐药。
FOG-001 作为直接抑制 β-catenin-TCF4 相互作用的药物，提供了一种全新的治疗策略。它直接针对疾病的分子驱动核心，有望克服现有间接靶向疗法的局限性，为对现有系统疗法反应不佳或不耐受的患者提供更优的选择。
对于面临硬纤维瘤治疗选择和药物获取难题的患者，了解 FOG-001 等创新疗法的最新进展至关重要。由于许多新药如 FOG-001 可能尚未在中国大陆上市，患者可能需要通过国际途径获取。如果您对 FOG-001 或其他硬纤维瘤治疗药物的抗癌药品代购与国际直邮服务感兴趣，可以进一步了解相关信息。
未来展望与临床研究方向
I/II 期试验的成功为 FOG-001 的后续开发奠定了坚实基础。未来的研究将集中于确定最佳剂量、评估更长期疗效和安全性，并可能探索 FOG-001 与其他疗法联合使用的潜力。
硬纤维瘤的治疗复杂且充满挑战，患者在选择治疗方案时，往往需要综合考虑疾病进展、既往治疗反应、药物副作用和经济承受能力。我们建议患者积极获取最新的药物信息、治疗方案解读与临床研究资讯，并结合自身情况进行决策。同时，利用AI 辅助问诊服务等工具，可以帮助患者更好地理解复杂的医学报告和治疗建议。
总结
FOG-001 作为一种新型的直接 β-catenin-TCF4 抑制剂，在硬纤维瘤的 I/II 期临床试验中表现出令人振奋的疗效和可接受的安全性。80% 的客观缓解率和 100% 的疾病控制率，尤其是在既往接受过治疗的患者中，显示了其巨大的临床潜力。随着 FDA 快速通道的认定，FOG-001 有望加速进入后续的关键性试验，并最终成为硬纤维瘤患者的重要治疗武器。
