CAR-T疗法：血液肿瘤治疗的革命与安全性的双重挑战
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是近年来肿瘤免疫治疗领域最引人注目的突破之一。它通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够特异性识别并攻击癌细胞表面的特定抗原，在治疗B细胞恶性肿瘤（如急性B淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤）和多发性骨髓瘤（MM）等血液系统癌症方面取得了革命性的进展。
目前，全球获批上市的CAR-T药物主要集中在两大靶点：针对B细胞恶性肿瘤的CD19靶点，以及针对多发性骨髓瘤的BCMA靶点。主要的CD19靶向药物包括Kymriah（替沙来塞）、Yescarta（阿基仑赛）、Tecartus（布瑞基奥仑赛）和Breyanzi（利基迈仑赛）；BCMA靶向药物则包括Abecma（艾基维仑赛）和Carvykti（西达基奥仑赛）。
尽管疗效显著，但CAR-T疗法带来的毒副作用，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS），一直是限制其广泛应用的关键临床挑战。为了帮助患者及其家属更全面地了解这些前沿疗法的真实世界安全性，本文基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的真实世界药物警戒数据，对这6种主流CAR-T药物的安全性特征和风险信号差异进行系统性分析，旨在为临床应用和患者用药安全提供数据支持。
一、CAR-T药物的真实世界报告概览
本研究通过对FAERS数据库中2004年至2025年3月期间的所有不良事件报告进行数据挖掘和标准化处理，共纳入了54,833例CAR-T药物相关不良反应（ADRs）报告。
1. 报告分布与患者特征
在所有报告中，CD19靶向药物的报告数量占据主导地位：Yescarta（43.65%）和Kymriah（32.99%）的报告数量占比最高。BCMA靶向药物如Abecma（5.04%）和Carvykti（7.53%）的报告数量相对较少。
在患者人口学特征方面，研究发现：
- 年龄分布：Kymriah是唯一在未成年患者（＜18岁）中报告较多的药物（占比22.52%），这与其在儿科急性B淋巴细胞白血病中的适应证相符。其他药物主要应用于成年及老年患者，BCMA靶向药物（Abecma和Carvykti）组患者年龄均≥18岁。
- 性别分布：6种CAR-T药物的ADRs报告中，男性患者比例均高于女性。
- 报告来源：报告主要来自北美洲和欧洲的医生和药师。值得注意的是，在Carvykti的报告中，有超过半数（51.82%）的报告来自消费者，这可能引入描述性偏倚，提示患者在接受该药物治疗时，对不良反应的感知和报告更为积极。
表1 6种CAR-T药物相关ADRs 报告的基本特征［n（%）］
2. 不良反应（ADRs）的分类与高频事件
根据系统器官分类（SOC）对ADRs进行分类，共涉及26类不良反应。报告数量排名前7位的ADRs依次为：神经系统疾病、免疫系统疾病、全身性疾病及给药部位反应、各类检查异常、感染及侵染类疾病、肿瘤、血液及淋巴系统疾病。
在具体的首选术语（PT）层面，报告数量排名前10位的ADRs集中体现了CAR-T疗法的核心毒性特征：
- 细胞因子释放综合征（CRS）
- 免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）
- 发热
- 神经毒性
- 死亡
- 低血压
- 疾病进展
- 疲劳
- 血小板计数降低
- 恶性肿瘤进展
这些高频事件，特别是CRS和ICANS，是患者在接受CAR-T治疗时必须重点关注和预防的核心风险。
图1 6种CAR-T细胞治疗药物相关ADRs 分类
图2 6种CAR-T细胞治疗药物ADRs报告数量排名前10位的PT
二、CD19与BCMA靶向药物的毒性特征差异解析
通过不成比例分析法（ROR和PRR），研究人员能够识别出特定药物与特定不良反应之间的强关联信号。结果显示，虽然所有6种CAR-T药物均与CRS、ICANS、发热和神经毒性存在关联信号，但不同靶点和药物之间存在显著的毒性差异，这对于临床个体化风险管理至关重要。
1. BCMA靶向药物：聚焦CRS与血液学毒性
BCMA靶向药物主要用于治疗多发性骨髓瘤。研究发现，Abecma与CRS（细胞因子释放综合征）的关联性最强，其ROR值高达2412.12。CRS是由于CAR-T细胞激活后大量释放细胞因子，引发全身性炎症反应，表现为发热、低血压、呼吸困难甚至器官功能衰竭。Abecma的强CRS信号可能与BCMA靶点在浆细胞中的广泛表达，导致更剧烈的全身性炎症反应有关。
另一个BCMA靶向药物Carvykti则与血液学毒性（特别是血小板计数降低）的关联性较强。血液学毒性是CAR-T治疗后的常见并发症，表现为血细胞减少，需要密切监测和血液支持。
2. CD19靶向药物：神经毒性风险更高
CD19靶向药物主要用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。在神经毒性方面，CD19靶向药物表现出更强的信号：
- Tecartus与ICANS（免疫效应细胞相关性神经毒性综合征）和一般神经毒性的关联性最强。ICANS表现为意识障碍、癫痫、语言困难等，是CAR-T治疗后最严重的并发症之一。Tecartus的强ICANS信号提示，在临床应用中，对于接受该药物治疗的患者，需要进行更频繁和精细的神经系统动态监测。
- Kymriah虽然在儿科患者中应用广泛，但其在未成年患者中的高使用比例，以及与神经毒性的强关联性信号，提示儿科群体中的神经毒性风险需要格外严密的监测与管理。
这种靶点特异性的毒性差异，为临床医生提供了重要的安全性依据，指导他们根据所选药物，制定针对性的预防和监测策略。
表2 6种CAR-T药物与PT的关联性
三、警惕潜在的新风险：恶性肿瘤进展与继发肿瘤
除了CRS和ICANS这些已知的标志性不良反应外，本研究还挖掘出一些值得临床和患者警惕的潜在新风险信号。
1. 恶性肿瘤进展的信号关联
研究发现，Breyanzi和Kymriah均与“恶性肿瘤进展”存在关联性。虽然FAERS数据库的局限性（缺乏患者基线信息和疾病自然病程数据）使得我们无法确定这是否由药物直接引起，但这一信号提示了两种可能性：
- 治疗耐药或免疫逃逸：部分患者在接受CAR-T治疗后，肿瘤可能产生耐药机制，导致疾病快速进展。
- 继发肿瘤风险：CAR-T疗法本身可能与继发性恶性肿瘤的发生相关。
这一发现与美国FDA在CAR-T输注后收到的T细胞淋巴瘤上报病例相呼应。FDA曾宣布在CAR-T输注后两年内收到22例T细胞淋巴瘤病例报告，并要求所有已批准的CAR-T产品更新其黑框警告，纳入继发性T细胞恶性肿瘤的风险信息。
2. 长期随访的重要性
由于CAR-T细胞在体内具有长期存续性，其潜在的致癌风险（例如，病毒载体整合位点可能增加插入致癌的风险）需要长期监测。因此，对于所有接受CAR-T治疗的患者，建立长期、系统的随访机制至关重要。随访的目的不仅是评估疗效，更重要的是区分疾病自然进展与治疗相关的继发肿瘤风险。患者和家属应了解，CAR-T治疗并非一劳永逸，长期的健康监测是治疗方案不可或缺的一部分。
四、CAR-T疗法的临床启示与患者用药指导
基于FAERS真实世界数据揭示的毒性特征差异，临床实践和患者自我管理应采取以下针对性策略：
1. 靶点特异性的风险监测
- CD19靶向疗法（Yescarta, Tecartus, Kymriah, Breyanzi）：应强化神经毒性（ICANS）的动态监测。特别是对于使用Kymriah的儿童患者，神经系统风险管理应作为重中之重。早期识别ICANS症状（如头痛、意识模糊、震颤）并及时干预，是确保治疗安全的关键。
- BCMA靶向疗法（Abecma, Carvykti）：需聚焦CRS的早期干预及血液学支持。由于Abecma的CRS信号最强，应准备好托珠单抗等药物，并在输注后密切监测体温、血压、血氧等生命体征。同时，Carvykti患者需关注血小板等血液指标的异常，必要时进行输血支持。
2. 长期随访与继发肿瘤风险管理
鉴于恶性肿瘤进展和继发肿瘤的潜在风险，患者应积极配合医生进行长期的随访计划，通常建议持续数年。随访内容应包括定期的影像学检查、血液肿瘤标志物检测以及对新发症状的警惕。如果患者在治疗后出现新的淋巴结肿大、不明原因的发热或体重减轻等症状，应立即告知医生。
3. 药物获取与海外用药选择
CAR-T疗法作为高度定制化的细胞治疗产品，其获取和使用受到严格的法规和流程限制。对于国内尚未获批或难以获取的CAR-T药物，许多癌症患者会考虑通过国际医疗渠道寻求治疗。了解不同CAR-T药物的真实世界安全性数据，有助于患者在选择海外治疗方案时，更全面地评估风险与收益。MedFind平台致力于为癌症患者提供全球最新的药物信息、治疗方案解读，以及安全可靠的抗癌药品代购与国际直邮服务，帮助患者获取所需的海外用药选择。
五、CAR-T疗法副作用管理与患者教育
理解并管理CAR-T疗法的副作用，是提高治疗成功率和生活质量的关键。
1. 细胞因子释放综合征（CRS）的症状与应对
CRS是CAR-T治疗后最常见且可能危及生命的并发症。它通常发生在输注后几天内。
- 主要症状：高烧（通常是第一个症状）、寒战、疲劳、头痛、恶心、低血压、呼吸困难。
- 患者应对：一旦出现发热或任何不适，应立即通知医护团队。临床上通常使用托珠单抗（Tocilizumab）和皮质类固醇来控制严重的CRS。
2. 免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）的症状与应对
ICANS的发生时间通常晚于CRS，但可能同时发生。
- 主要症状：意识状态改变（如嗜睡、混乱）、语言障碍（如难以表达或理解）、癫痫发作、严重头痛、震颤。
- 患者应对：由于ICANS可能影响判断力，患者家属应密切观察患者的精神状态和行为变化。临床上主要通过皮质类固醇进行治疗。
3. 血液学毒性与感染风险
CAR-T治疗后，患者可能经历长时间的血细胞减少（如白细胞、血小板、红细胞降低），导致免疫力下降和出血风险增加。
- 风险：感染是血液学毒性带来的主要风险。
- 管理：患者需要接受定期的血常规检查，并可能需要输血或使用生长因子来刺激血细胞恢复。同时，患者应注意个人卫生，避免接触感染源。
六、总结与展望：推动CAR-T个体化风险管理
本研究通过对FAERS大数据的挖掘，系统性地验证了CAR-T疗法的核心安全风险，并首次在真实世界层面揭示了CD19与BCMA靶向药物之间显著的毒性特征差异。CD19靶向药物（尤其是Tecartus）需重点关注神经毒性，而BCMA靶向药物（尤其是Abecma）则需加强CRS的早期干预。
对于癌症患者而言，了解这些安全性数据至关重要。这不仅有助于在选择治疗方案时与医生进行更深入的沟通，也指导了治疗后的风险监测和长期随访。随着CAR-T技术的不断发展和迭代，未来的研究将需要整合更严谨的前瞻性临床数据与分子机制研究，以进一步优化个体化的风险管理策略，确保患者在获得革命性疗效的同时，将毒副作用降至最低。如果您对CAR-T疗法的具体适应症、最新临床数据或AI辅助问诊服务感兴趣，建议咨询专业的医疗平台。此外，对于寻求海外新药或特定CAR-T药物获取渠道的患者，了解国际药物信息、治疗方案解读与指南资讯是制定下一步治疗计划的关键。
