案例简介：PARP抑制剂在PALB2突变乳腺癌治疗中的双重表现
本文分享了一位39岁转移性乳腺癌女性患者的诊疗故事。她携带一种名为PALB2的胚系基因突变，并接受了PARP抑制剂的靶向治疗。在治疗初期，患者表现出良好的临床获益，肿瘤得到有效控制。然而，8个月后，病情出现进展，产生了耐药性。通过先进的液体活检技术，医生发现了导致耐药的“元凶”——三个新出现的PALB2回复突变。这个案例不仅展示了PARP抑制剂在特定基因突变癌症中的治疗潜力，也揭示了肿瘤进化和耐药机制的复杂性，凸显了动态基因监测在指导个体化治疗中的重要价值。
背景知识：同源重组缺陷（HRD）与PARP抑制剂
同源重组缺陷（HRD）是细胞修复DNA双链断裂能力下降的一种状态，常见于乳腺癌、卵巢癌等多种癌症，通常与BRCA1/2基因突变有关。然而，PALB2、ATM等其他基因的突变同样可以导致HRD。PARP抑制剂是一类靶向药，它利用癌细胞的这种修复缺陷，诱导其走向凋亡。因此，对于携带BRCA1/2突变的癌症患者，PARP抑制剂已成为标准治疗选择。尽管有研究（如TBCRC 048）表明，携带PALB2突变的乳腺癌患者也能从奥拉帕利等PARP抑制剂中获益，但目前这类药物在该适应症上尚未获得美国FDA的批准，相关临床证据仍在积累中。
患者的治疗历程：从希望到耐药
这位39岁的女性患者在13年前确诊为转移性乳腺癌，历经多种化疗、内分泌治疗及抗HER2治疗方案。在一次全面的基因检测中，医生发现了PALB2基因的胚系突变，且HRD特征为阳性。基于此，患者入组了一项临床试验，开始接受PARP抑制剂尼拉帕利（Niraparib）单药治疗，每日口服200mg。
▲图1 临床治疗事件
在接受尼拉帕利治疗的最初8个月里，患者的病情得到了显著控制。CT扫描显示胸膜病变减轻，胸腔积液消退，皮肤转移灶也明显缩小，肿瘤标志物CA15-3水平下降。这无疑给患者带来了巨大的希望。
然而，治疗8个月后，CA15-3水平开始回升。第10个月的影像学检查显示，皮肤转移灶逐渐增大，提示可能出现了耐药。为了探明原因，医生对患者进行了液体活检。
▲表1 基因检测结果
揭秘耐药机制：液体活检发现PALB2回复突变
液体活检结果令人惊讶。除了原有的胚系PALB2突变外，检测还发现了三个新获得的体细胞突变。这些新突变被称为“回复突变”，它们的作用是“修复”了原有的基因缺陷，恢复了PALB2蛋白的功能，从而使得癌细胞重新获得了DNA修复能力，导致PARP抑制剂尼拉帕利失效。
▲图2 利用液体活检检测到PALB2回复突变
这一发现清晰地解释了患者产生获得性耐药的原因。多个回复突变的同时存在，也反映了肿瘤内部的异质性，即不同的肿瘤细胞群可能通过不同的方式进化以抵抗治疗，这也正是转移性肿瘤治疗的难点所在。最终，患者停止了尼拉帕利治疗。
临床启示与未来方向
本案例为PALB2突变乳腺癌的治疗提供了宝贵的经验：
- PARP抑制剂的潜力：证实了尼拉帕利等PARP抑制剂对携带PALB2突变的乳腺癌患者具有治疗潜力，为“超说明书”用药提供了临床证据。
- 耐药机制的明确：揭示了回复突变是PARP抑制剂耐药的重要机制之一，这与BRCA1/2突变中观察到的现象类似。
- 液体活检的价值：强调了液体活检在动态监测肿瘤基因组演变、及时发现耐药突变方面不可替代的作用。通过连续的血液采样分析，医生可以更好地理解肿瘤的进化，从而调整治疗策略。对于复杂的基因检测报告，患者可以咨询MedFind的AI问诊服务，获取专业的解读和用药指导。
- 克服耐药的探索：目前，针对PARP抑制剂耐药的新策略正在研究中，例如靶向ATR或WEE1等其他DNA损伤修复通路的药物，有望与PARP抑制剂联合使用，以克服或延缓耐药的发生。
总而言之，对于携带PALB2等罕见突变的乳腺癌患者，建立完善的基因检测和个体化治疗策略至关重要。通过动态监测和对耐药机制的深入理解，我们有望为这些患者带来更长久的生存获益。如果您想了解更多关于尼拉帕利等靶向药的购买信息，包括价格和渠道，可以访问MedFind全球药房获取详细资讯。
