在癌症治疗领域，免疫疗法的出现如同一道曙光，它通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤，彻底改变了传统的治疗模式。然而，并非所有患者都能从这道曙光中受益，许多人面临着治疗应答不佳或产生耐药性的困境。长期以来，科学家们将目光聚焦于肿瘤微环境（TME）这一“局部战场”，试图唤醒其中“筋疲力尽”的免疫细胞。但一项最新研究提出了一个颠覆性的观点：或许问题出在更早的阶段——这些免疫“士兵”在奔赴战场前，就已被敌人从源头“策反”了。
近期发表于顶尖期刊《Nature》的一项研究“Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours”，为我们揭示了肿瘤一种惊人的“远程控制”能力。研究发现，肿瘤能够跨越物理屏障，远程影响作为免疫细胞“兵工厂”的骨髓，从源头上“腐化”新生的免疫细胞，将它们预先设定为帮助肿瘤生长的“帮凶”。这一发现不仅解释了免疫疗法失败的部分原因，更开辟了一条全新的治疗思路：与其在战场上艰难地改造“叛军”，不如直捣黄龙，切断肿瘤对免疫系统源头的干预。
肿瘤的“远程控制”：免疫细胞为何在源头就被“策反”？
骨髓是人体的造血核心，负责生产包括巨噬细胞、单核细胞在内的各类免疫细胞。在正常情况下，这个“兵工厂”运作有序。然而，当肿瘤出现时，平衡被打破了。
研究人员利用非小细胞肺癌（NSCLC）的小鼠模型发现，随着肿瘤的生长，小鼠骨髓中的髓系造血功能被异常激活，多种关键的祖细胞数量显著增加。这仿佛是远方的战事惊动了后方，导致“兵工厂”开始疯狂增产。但这种增产并非好事。通过先进的单细胞测序技术，科学家发现这些祖细胞正承受着巨大的氧化应激和内质网应激压力。同样，在非小细胞肺癌患者的外周血中也观察到了类似的现象。这表明，肿瘤能够在全身范围内制造一种“紧张氛围”，远程影响并改变骨髓中新生免疫细胞的状态。
NRF2通路：从细胞“守护神”到肿瘤“帮凶”
面对生存威胁，细胞会启动防御机制，其中一个核心开关就是NRF2转录因子。正常情况下，NRF2是细胞的“守护者”，能帮助细胞抵抗氧化压力。然而，研究发现，在荷瘤小鼠的骨髓祖细胞中，NRF2信号通路被异常地“预先激活”了。
这个本用于“自保”的机制，却带来了灾难性的副作用。NRF2在增强细胞抗压能力的同时，会强力抑制I型干扰素（IFN）信号通路。干扰素是免疫系统启动抗肿瘤反应的关键警报。因此，这些在骨髓中就被肿瘤远程“教育”过的祖细胞，由于NRF2的过度活跃，其正常的免疫警戒功能被严重削弱，注定无法成为合格的抗癌“士兵”。
“出厂即叛变”：被预设的免疫细胞如何助纣为虐？
为了验证这种“源头腐化”理论，研究人员进行了一项巧妙的细胞溯源实验。他们发现，来自荷瘤小鼠骨髓的祖细胞，在进入肿瘤微环境后，会分化成更多具有免疫抑制功能的巨噬细胞。这些细胞不仅会抑制T细胞的活性，还会表达高水平的PD-L1分子，直接“关闭”前来攻击的免疫细胞。
这有力地证明，骨髓中的“预编程”是一种真实存在且可被细胞携带的“记忆”。即使更换环境，这些细胞依然会按照被设定的程序，成为肿瘤逃避免疫打击的“帮凶”。如果您对自己的免疫治疗方案或耐药问题感到困惑，可以尝试MedFind的AI问诊服务，获取专业的第二诊疗意见。
斩断黑手：靶向NRF2能否成为抗癌新策略？
既然找到了关键分子NRF2，那么抑制它能否扭转战局？研究人员通过基因工程手段，在小鼠的髓系祖细胞中特异性地敲除了NRF2。结果令人振奋：与正常小鼠相比，这些NRF2缺陷小鼠的肿瘤生长速度显著减慢，生存期也明显延长。其肿瘤内部的免疫抑制细胞大幅减少，而能够杀伤癌细胞的CD8+ T细胞和NK细胞则大量浸润。
药物实验同样带来了好消息。使用NRF2抑制剂（如Brusatol和ML385）不仅能抑制骨髓的异常变化，还能改善肿瘤的免疫微环境。更令人兴奋的是，当NRF2抑制剂与抗PD-1免疫疗法联合使用时，产生了“1+1>2”的协同抗癌效应，极大地抑制了肿瘤生长。这一结果揭示了巨大的临床潜力：通过靶向NRF2来“净化”免疫细胞的源头，可以为T细胞免疫疗法“扫清障碍”，从而大幅提升其疗效。
系统性思维：重塑未来肿瘤免疫治疗格局
这项研究深刻地改变了我们对癌症与免疫系统相互作用的认知，将战场从局部的肿瘤微环境扩展到了全身的系统层面。它告诉我们，肿瘤是一位高明的战略家，懂得如何远程干预免疫系统的“后勤基地”。
这条从“肿瘤诱导的系统性应激”到“骨髓祖细胞NRF2介导的预编程”，再到“肿瘤微环境免疫抑制”的完整证据链，为我们描绘了一幅全新的抗癌战争地图。未来，针对骨髓和髓系祖细胞的早期干预，或许将成为肿瘤免疫治疗领域的下一次革命。了解更多前沿的抗癌资讯和诊疗指南，有助于您做出更明智的治疗决策。虽然靶向NRF2的药物仍在研究中，但许多成熟的靶向药和免疫药物已为患者带来希望。如需了解相关药物的海外代购渠道和价格，MedFind可以为您提供帮助。
