三阴性乳腺癌（TNBC）因其高度恶性、易转移且缺乏明确靶点，一直是乳腺癌治疗中的一大挑战。据统计，高达70%的乳腺癌相关死亡都与三阴性乳腺癌的远处转移密切相关，而肿瘤引流淋巴结往往是其远处转移的第一站。
三阴性乳腺癌：转移前的“战略布局”
淋巴结作为人体重要的免疫器官，本应是抵御癌症的“前哨站”，聚集着大量抗原呈递细胞和抗肿瘤免疫细胞。然而，许多肿瘤，尤其是三阴性乳腺癌，却能将其转化为自身远处转移的“高速公路”。德国维尔茨堡大学Angela Riedel团队在著名期刊《Immunity》上发表的一项开创性研究，首次揭示了三阴性乳腺癌在转移前如何巧妙地“重编程”肿瘤引流淋巴结，为其后续的远处转移创造有利条件。
TLR4与PD-L1：癌症转移的关键推手
研究发现，在癌细胞尚未进入肿瘤引流淋巴结之前，它们就已经开始行动。癌细胞通过作用于成纤维网状细胞表面的TLR4受体，促使其释放CCL2和CCL7等细胞因子。这些细胞因子如同“招募令”，吸引了大量高表达PD-L1和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的单核细胞进入淋巴结。这些免疫抑制性单核细胞随后会抑制T细胞的抗癌功能，从而为三阴性乳腺癌细胞的转移铺平道路。
深入解析免疫抑制微环境的形成
Riedel团队通过小鼠模型和三阴性乳腺癌细胞系深入分析发现，肿瘤引流淋巴结中PD-L1高表达的单核细胞比例显著升高，且在转移性三阴性乳腺癌模型中更为突出。进一步研究揭示，成纤维网状细胞与巨噬细胞和单核细胞之间的相互作用增强，CCL2和CCL7等细胞因子的基因表达水平提升，并招募单核细胞进入淋巴结。这些单核细胞高表达iNOS，通过生成一氧化氮来抑制CD8阳性T细胞的增殖，从而削弱了机体的抗癌免疫力。
靶向TLR4：抑制三阴性乳腺癌转移的新希望
研究还明确了癌细胞如何控制成纤维网状细胞：肿瘤释放的SAA1、S100A9或FN1等TLR4配体与成纤维网状细胞表面的TLR4结合，上调CCL2和CCL7的表达。令人振奋的是，药物抑制TLR4的活性，不仅能降低CCL2和CCL7的表达，还能有效抑制单核细胞向成纤维网状细胞附近的迁移。实验结果表明，TLR4抑制剂和PD-L1抑制剂均可显著降低乳腺癌的肺转移，而二者联合使用，效果更为显著。
研究的临床意义与未来展望
这项研究不仅在小鼠模型中取得了突破，Riedel团队还通过分析三阴性乳腺癌患者样本，证实了上述机制在人体内同样存在。与恶性程度较低的Luminal A型乳腺癌患者相比，三阴性乳腺癌淋巴结中单核细胞富集，成纤维网状细胞CCL2水平较高，且单核细胞高表达CCL2的受体CCR2。尤其在转移前和微转移阶段，免疫抑制性最强的单核细胞水平最高，TLR4配体水平高也预示着患者预后较差。
这项研究为三阴性乳腺癌的治疗带来了新的思路。靶向淋巴结的治疗，特别是针对TLR4和PD-L1的干预，有望成为减少三阴性乳腺癌肺转移的有效策略。对于正在寻求最新抗癌资讯和治疗方案的患者，了解这些前沿研究至关重要。了解更多前沿抗癌资讯，请访问MedFind抗癌资讯平台。
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