NMN逆转T细胞衰老，显著增强三阴性乳腺癌免疫疗法疗效

三阴性乳腺癌（TNBC）因其高度侵袭性、预后不良以及缺乏特异性靶点，一直是乳腺癌治疗领域的一大挑战。传统的化疗效果有限，而近年来备受关注的免疫检查点阻断（ICB）疗法，虽在部分TNBC患者中展现出希望，但响应率差异大，且缺乏可靠的预测生物标志物。因此，深入探索免疫疗法耐药机制，并开发新的治疗策略，对于改善三阴性乳腺癌患者的预后至关重要。对于正在积极寻求最新治疗方案的癌症患者，获取前沿的药物信息和诊疗指南至关重要。

复旦大学研究新突破：揭示免疫疗法耐药关键

近日，复旦大学邵志敏、江一舟、金希及上海市第五人民医院刘荣花等研究团队在《Science Translational Medicine》上发表了一项重磅研究。该研究深入探讨了干扰素（IFN）诱导的CD8⁺ T细胞衰老如何降低早期三阴性乳腺癌中抗PD-1免疫疗法的疗效，并创新性地提出了通过烟酰胺单核苷酸（NMN）治疗来恢复CD8⁺ T细胞功能，从而增强免疫疗法效果的策略。这项研究为理解三阴性乳腺癌的免疫治疗耐药机制提供了新的视角，并指明了潜在的治疗方向。

【主要内容】

图1：单细胞转录组分析揭示早期和晚期TNBC的肿瘤微环境

研究团队通过对早期和晚期TNBC患者样本进行单细胞RNA测序，揭示了不同治疗组（化疗和免疫疗法）肿瘤微环境的显著差异。早期TNBC样本中富集了T细胞和B细胞，且几乎所有细胞类型都表现出免疫激活相关通路上调。这与晚期TNBC样本中癌细胞和淋巴细胞表现出的抑制白细胞迁移通路、导致淋巴细胞耗竭的肿瘤微环境形成鲜明对比。这些发现提示，早期TNBC的免疫活性肿瘤微环境可能与晚期不同，从而影响免疫检查点阻断治疗的响应机制和生物标志物。

ISG+CD8+ T细胞：免疫疗法非响应性的元凶

研究进一步发现，在接受免疫疗法的非响应者（NRs）中，干扰素刺激基因阳性（ISG⁺）的CD8⁺ T细胞丰度显著更高。这些细胞不仅表现出IFIT3、IFIT2和IFIT1等干扰素刺激基因（ISGs）的上调，还伴随着p16、p21等细胞衰老相关基因的高表达，以及细胞毒性、T细胞刺激、组织驻留、记忆和免疫检查点相关基因的低表达。通过流式细胞术分析，ISG⁺CD8⁺ T细胞在蛋白水平上也表现出ISGs和免疫衰老标记物（如CD57和KLRG1）的高表达，以及细胞毒性标记物GZMB的低表达。这些结果明确指出，ISG⁺CD8⁺ T细胞在早期TNBC中与免疫疗法耐药密切相关，并具有独特的衰老表型。

图3：ISG⁺CD8⁺ T细胞表现出衰老表型和受损的烟酰胺代谢

NAD+代谢受损与T细胞衰老：深层机制解析

深入分析显示，ISG⁺CD8⁺ T细胞在单细胞转录组分析中表现出较高的细胞衰老、IFN-γ反应和烟酰胺代谢通路评分。与ISG⁻CD8⁺ T细胞相比，这些衰老细胞不仅ISGs和免疫衰老标记物表达更高，细胞毒性标记物GZMB表达更低，还伴随着端粒缩短、端粒酶活性降低、衰老相关分泌表型（SASP）基因高表达，以及NAD⁺/NADH比值和总NAD⁺浓度的降低。这表明ISG⁺CD8⁺ T细胞具有明显的衰老表型，且其NAD⁺代谢受损，这直接影响了它们的细胞毒性功能，导致免疫疗法耐药。

图4：ISG⁺CD8⁺ T细胞表现出受损的细胞毒性和对PD-1阻断的低反应性

体外实验进一步证实，从患者肿瘤中分离的ISG⁺CD8⁺ T细胞与患者来源的类器官（PDOs）共培养时，其肿瘤杀伤能力显著弱于ISG⁻CD8⁺ T细胞。更重要的是，抗PD-1治疗能够降低与ISG⁻CD8⁺ T细胞共培养的PDOs存活率，但对与ISG⁺CD8⁺ T细胞共培养的PDOs却无明显影响。这充分说明，ISG⁺CD8⁺ T细胞在体外表现出较弱的肿瘤杀伤能力和对免疫检查点阻断治疗的低反应性。

图5：IFN-IRF9-PARP轴在ISG⁺CD8⁺ T细胞的产生中起关键作用

IFN-IRF9-PARP轴：衰老T细胞产生的分子开关

研究团队还揭示了ISG⁺CD8⁺ T细胞产生的分子机制：IFN处理的CD8⁺ T细胞表现出端粒缩短、端粒酶活性降低、衰老相关调节因子（如p16、p21）和SASP因子（如IL6、IL1A、IL1B和CXCL1）的高表达，以及细胞毒性相关基因（如GZMB和PRF1）的低表达。通过单细胞调控网络推断，IRF9在ISG⁺CD8⁺ T细胞中的活性上调。敲低IRF9不仅减少了ISGs的表达，降低了细胞衰老表型，还上调了细胞毒性基因表达。此外，IRF9的敲低还导致PARP8/9/10/14的下调，且IRF9能够结合到PARP8/9/10/14的启动子区域。这些结果表明，IFN-IRF9-PARP轴在ISG⁺CD8⁺ T细胞的产生中起着关键作用。

图6：NMN恢复衰老ISG⁺CD8⁺ T细胞的功能

NMN的惊人潜力：逆转T细胞衰老，重燃免疫活力

令人振奋的是，研究发现烟酰胺单核苷酸（NMN）补充能够显著增加患者和小鼠来源的ISG⁺CD8⁺ T细胞中的NAD⁺/NADH比值。NMN不仅逆转了ISG⁺CD8⁺ T细胞的衰老表型，包括端粒长度、端粒酶活性、衰老相关调节因子和SASP基因的表达，还恢复了其细胞毒性功能。在与患者来源的类器官（PDOs）或小鼠肿瘤细胞共培养时，NMN预处理的ISG⁺CD8⁺ T细胞表现出更高的细胞毒性基因表达和更低的肿瘤细胞存活率。在小鼠模型中，NMN预处理的ISG⁺CD8⁺ T细胞能够显著减少肿瘤体积，并增强抗PD-1治疗的效果。这表明NMN能够通过逆转代谢缺陷，有效恢复ISG⁺CD8⁺ T细胞的细胞毒性和对免疫检查点阻断治疗的反应性。

图7：NMN补充增强免疫检查点阻断治疗的反应

NMN联合抗PD-1治疗：临床应用前景广阔

在TS/A和EO771小鼠模型中，NMN与抗PD-1治疗的联合应用显著减少了肿瘤体积，效果优于单独抗PD-1治疗。NMN不仅降低了ISG⁺CD8⁺ T细胞的丰度，还增加了细胞毒性GZMB⁺CD8⁺ T细胞的丰度，并通过调节NAD⁺代谢增强了免疫治疗效果。在免疫缺陷小鼠中的实验进一步证实，NMN的治疗益处主要通过作用于CD8⁺ T细胞来实现。此外，一项由87名早期乳腺癌患者组成的前瞻性队列研究发现，NMN补充能够显著降低与抗PD-1治疗的PDO共培养系统的活性，并提高培养基中IFN-γ和TNF-α的浓度。ISG⁺CD8⁺ T细胞丰度较高的样本对NMN补充的增强效果更为显著，这强调了ISG⁺CD8⁺ T细胞作为预测免疫治疗疗效的生物标志物和潜在增敏靶点的临床重要性。如果您正在寻找海外靶向药代购服务，或希望了解更多创新疗法，MedFind可以提供帮助。

结语：为三阴性乳腺癌患者带来新希望

这项里程碑式的研究通过对171名早期TNBC患者样本的深入分析，不仅揭示了干扰素诱导的CD8⁺ T细胞衰老是免疫疗法非响应性的关键因素，更重要的是，提出了通过烟酰胺单核核苷酸（NMN）逆转这些衰老CD8⁺ T细胞功能，从而显著增强免疫疗法疗效的创新策略。这一发现为三阴性乳腺癌的治疗带来了新的曙光，有望为患者提供更有效、更持久的治疗方案。面对复杂的癌症治疗决策，专业的AI问诊服务也能为患者提供个性化建议，助力患者做出明智选择。