对于饱受复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）困扰的患者而言，治疗选择往往有限，尤其是在经历多线治疗后。然而，一款名为Bexobrutideg（研发代号：NX-5948）的新型靶向药物，在近期公布的临床试验数据中展现出令人鼓舞的疗效和良好的安全性，为这些患者带来了新的希望。
Bexobrutideg (NX-5948) 临床试验：显著疗效与持久缓解
根据NX-5948-301（NCT05131022）1a期临床试验的最新数据，Bexobrutideg在重度预处理的复发/难治性CLL/SLL患者中取得了显著的客观缓解率。在中位随访9.0个月后，可评估患者（n=47）的客观缓解率高达80.9%（95% CI, 66.7%-90.9%）。其中，2.1%的患者达到完全缓解，78.7%的患者达到部分缓解，14.9%的患者病情稳定。值得注意的是，无论患者是否存在TP53或PLCG2基因突变，或对共价/非共价BTK抑制剂产生耐药，甚至伴有中枢神经系统（CNS）受累，Bexobrutideg均显示出临床活性。
该研究还强调了Bexobrutideg治疗的持久性。中位首次缓解时间为1.9个月，中位缓解持续时间尚未达到。超过一年的治疗中，有18名患者仍在接受治疗，其中17名仍在研究中。这些数据充分证明了Bexobrutideg在控制CLL/SLL病情方面的潜力。
突破BTK与BCL2耐药困境：Bexobrutideg的作用机制
BTK和BCL2抑制剂是目前CLL治疗的两大主要途径。然而，超过半数的患者会发展出对共价和非共价BTK抑制剂的耐药机制，导致治疗失效。Bexobrutideg作为一种创新的小分子药物，通过泛素化途径（利用cereblon E3连接酶复合物）降解野生型和突变型BTK，从而克服了BTK抑制剂耐药问题，为对BTK/BCL2抑制剂单药或双重耐药的患者提供了额外的治疗选择。
鉴于其在复发/难治性CLL/SLL治疗中的巨大潜力，美国FDA已于2024年1月授予Bexobrutideg快速通道资格，用于治疗至少接受过两线治疗（包括BTK和BCL2抑制剂）的复发/难治性CLL/SLL患者。这一认定将加速Bexobrutideg的审批进程，使其能更快地惠及患者。
谁适合Bexobrutideg治疗？患者群体分析
NX-5948-301是一项评估Bexobrutideg在复发/难治性B细胞恶性肿瘤（包括CLL和非霍奇金淋巴瘤）中疗效和安全性的1期临床试验。入组患者需年满18岁，ECOG体力状态评分为0或1，并至少接受过两线既往治疗。研究数据显示，入组患者中位年龄为68.5岁，中位既往治疗线数为4线（范围2-12线），其中97.9%的患者曾接受BTK抑制剂治疗，83.3%接受过BCL2抑制剂治疗，81.3%同时接受过BTK和BCL2抑制剂治疗。此外，患者中还存在高比例的BTK (38.3%)、TP53 (44.7%)、PLCy2 (14.9%) 和 BCL2 (12.8%) 突变，以及10.4%的CNS受累。这些数据表明，Bexobrutideg对这类复杂且预后不良的患者群体同样有效，且未发现与药物固有耐药相关的患者特征。
Bexobrutideg的安全性与耐受性
在安全性方面，Bexobrutideg表现出良好的耐受性。研究中仅有一例因治疗相关不良事件（TEAE）导致停药，未观察到剂量限制性毒性，也未出现新的房颤/房扑病例。常见的TEAE（发生率≥10%）包括紫癜/挫伤（45.8%）、腹泻（31.3%）、疲劳（31.3%）、中性粒细胞减少症（29.2%）、皮疹（27.1%）、瘀点（25.0%）、头痛（25.0%）、血小板减少症（22.9%）、贫血（18.8%）、COVID-19（18.8%）、外周水肿（18.8%）、咳嗽（16.7%）、下呼吸道感染（14.6%）、恶心（14.6%）、肺炎（12.5%）、关节痛（12.5%）、上呼吸道感染（10.4%）和呕吐（10.4%）。这些不良事件大多为1-2级，且可控。
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目前，Bexobrutideg的1b期试验正在进行中，关键性试验预计将在今年年底前启动。随着更多数据的公布，我们期待这款创新药物能早日获批上市，为全球CLL/SLL患者带来更有效的治疗方案。
