近年来，全球范围内早发性结直肠癌（EO-CRC）的发病率持续上升，成为一个日益严峻的公共健康挑战。尽管多数EO-CRC病例被认为是散发性的，但遗传性癌症易感综合征在年轻患者中的患病率及其对诊疗策略的影响，正受到越来越多的关注。一项最新研究深入探讨了EO-CRC患者的遗传图谱，揭示了令人瞩目的发现：近五分之一的患者携带与遗传性癌症易感综合征相关的胚系致病性或可能致病性变异（PVs/LPVs）。
家族史并非唯一指标：基因检测的必要性
传统观念认为，癌症家族史是评估遗传风险的重要依据。然而，这项研究明确指出，对于早发性结直肠癌患者而言，家族史并非预测胚系遗传变异的可靠指标。在携带胚系PVs/LPVs的患者中，仅约一半报告有结直肠癌家族史。这一发现颠覆了以往的认知，强调了无论患者是否有家族史，都应进行全面的基因检测。
研究团队对130例EO-CRC患者进行了胚系图谱分析，结果显示18%的患者存在遗传性癌症易感综合征相关的胚系变异。这意味着，即使没有明显的家族史，患者仍可能携带增加癌症风险的基因突变。因此，将全面的胚系筛查纳入所有EO-CRC患者的初始诊断流程，对于早期识别风险、制定个性化治疗方案至关重要。
被忽视的关键基因：FLCN与SDHAF2
值得注意的是，研究还发现了FLCN和SDHAF2基因的胚系变异，而这两个基因目前尚未被纳入EO-CRC的常规检测指南中。FLCN基因与Birt-Hogg-Dubé综合征相关，其失调会增加肿瘤发生风险，并可能导致EO-CRC。SDHAF2基因则与遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征有关，但也被报道可能是EO-CRC的驱动因素。
这些发现提示，现有的基因检测panel可能低估了EO-CRC中遗传性癌症易感综合征的真实患病率。研究者强烈建议，未来的早发性结直肠癌胚系检测应考虑纳入FLCN和SDHAF2等基因，以提供更全面的遗传风险评估，从而指导更精准的预防和治疗策略。
研究背景
结直肠癌是全球第三大常见癌症，尽管总体发病率有所下降，但50岁以下人群，尤其是35岁以下年轻群体的发病率却在稳步上升。这种现象被称为早发性结直肠癌（EO-CRC），已成为临床和癌症研究中一个亟待解决的问题。尽管大多数EO-CRC病例为散发性，但遗传性癌症易感综合征在年轻患者中的患病率高于老年患者，约9.0%-26.4%的EO-CRC患者存在潜在的致病性变异。
除了林奇综合征（LS）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）相关的基因外，其他一系列胚系致病性变异也可能增加早发性结直肠癌的风险。然而，由非LS和非FAP的胚系变异引起的EO-CRC是否具有独特的临床病理特征，以及如何完善遗传性癌症综合征的筛查策略，仍是未解之谜。本研究旨在通过扩展胚系图谱分析，为EO-CRC患者的管理提供更优化的策略。
研究结果
研究团队对130例EO-CRC患者进行了多基因胚系检测。患者诊断时的中位年龄为42岁（范围22-49岁）。在23例（18%）患者中发现了与遗传性癌症易感综合征相关的胚系致病性或可能致病性变异（PVs/LPVs）。此外，47例（36%）患者发现了意义未明的胚系变异（VUS），而67例（52%）患者未观察到与癌症易感性相关的高外显率基因变异。
表1
在所有携带至少1个PV/LPV的患者中，48%存在影响错配修复（MMR）基因的胚系致病性变异。此外，26%的患者存在MUTYH基因变异。在其他与CRC相关的具有临床可干预性的高外显率基因中，22%的患者在DNA损伤应答（DDR）基因（如ATM、BRCA2、BRCA1和CHEK2）中存在至少1个PV/LPV。
图1
表2
表3
研究还发现，1例患者携带FLCN c.1252delC杂合变异，该变异可导致Birt-Hogg-Dubé综合征。另1例患者存在胚系SDHAF2 c.261-2A>T杂合LPV。这两例患者的发现，进一步强调了在EO-CRC患者中扩大基因检测范围的重要性。
图2
研究者根据PV/LPV和VUS的存在与否分析了临床病理和分子特征，结果汇总于表1。未发现任何临床病理变量与胚系PV/LPV检测可能性增加存在统计学显著关联。CRC家族史不能预测胚系PV/LPV，因为在携带胚系PV/LPV的患者中，仅12/23（52%）报告有任何一级或二级亲属的CRC家族史。
精准治疗新方向：靶向DDR基因与PARP抑制剂
研究发现，DDR基因（如ATM、BRCA1/2和CHEK2）中的胚系变异在EO-CRC患者中占有一定比例。这些基因的变异不仅有助于制定针对性的预防性监测和/或预防性手术方案，更重要的是，它们为靶向治疗提供了新的可能。目前，针对DNA修复通路的变异，多种DDR抑制剂（包括PARP抑制剂）正在临床试验中被探索作为转移性结直肠癌的治疗靶点。识别这些遗传变异，有助于患者及其家属了解潜在的治疗选择和预后。
讨论
这项前瞻性队列研究证实，约五分之一的早发性结直肠癌病例源于胚系PVs，属于遗传性癌症综合征范畴。这一发现与DIRECt指南一致，并再次强调了对所有EO-CRC患者进行全面胚系筛查的重要性，无论其癌症家族史或体细胞肿瘤图谱结果如何。理想情况下，筛查应在初始诊断时进行，因为这可能对手术决策和系统治疗规划产生影响。
研究还发现，总体癌症家族史和CRC家族史均不能显著预测胚系PVs/LPVs的检出。这进一步支持了将胚系筛查范围扩大到典型的CRC相关基因之外的必要性，以识别更多与早发CRC发生不常相关的遗传性癌症易感综合征。特别是FLCN和SDHAF2基因的胚系变异，值得在未来的EO-CRC胚系panel研究中进一步探讨。
此外，研究者建议增加对EO-CRC中识别出的意义未明变异（VUS）的报告，以帮助在未来重新定义它们潜在的病理作用，这对于科学文献和EO-CRC患者的临床管理都可能至关重要。
对于正在寻求前沿治疗方案或海外购药渠道的患者，了解这些最新的基因检测进展至关重要。通过专业的AI问诊服务，患者可以获得个性化的诊疗建议。同时，海外靶向药代购服务能帮助患者获取国内尚未上市或难以获得的创新药物。此外，持续关注抗癌资讯，掌握药物信息和诊疗指南，是每位癌症患者及其家属抗癌路上的重要支持。
总之，这项研究为早发性结直肠癌的诊断和管理提供了宝贵的新见解，强调了全面基因检测的重要性，并为未来的研究和临床实践指明了方向。
参考文献：
Mauri, G. et al. Germline genomic profiling of patients with early-onset colorectal cancer. ESMO Gastrointestinal Oncology, Volume 8, 100182
