人体内寄居着数量庞大的微生物群，其数量远超人体细胞总和。这些微生物，特别是肠道菌群，在维持人体健康中扮演着至关重要的角色。当肠道微生物群失衡，即发生“肠道菌群失调”时，不仅可能引发局部或全身性疾病，更可能对癌症的发生发展及其治疗效果产生深远影响。
微生物组如何影响癌症进展与治疗？
微生物的多样性与组成，直接关系到肿瘤的生长速度、炎症反应、免疫逃逸机制、基因组稳定性，甚至决定了癌症治疗是否会产生耐药性。这意味着，通过调控微生物组，我们或许能为癌症患者带来新的治疗突破。
免疫疗法与肠道菌群的微妙关系
近年来，免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI），在多种癌症治疗中取得了显著成效。然而，其疗效并非对所有患者都一致。研究发现，肠道微生物系统的紊乱，例如在抗生素治疗期间，会显著影响患者对免疫疗法的反应。一项回顾性分析和荟萃研究指出，在开始免疫检查点抑制剂治疗前后短期内使用抗生素，会明显影响患者的总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
此外，质子泵抑制剂（PPIs）也会改变肠道微生物组，从而降低免疫疗法的响应。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2023年年会公布的一项涉及2700多名癌症患者的数据分析证实了这一影响。
一项发表在《科学》杂志上的回顾性分析进一步揭示，对ICI产生耐药性与患者肠道中Akkermansia muciniphila细菌的相对丰度相关。在小鼠模型中，研究人员甚至通过粪菌移植（FMT）成功恢复了PD-1阻断的疗效，这为预测和优化PD-1免疫疗法提供了新的思路。
预测免疫疗法响应：微生物组的潜力
那么，肠道微生物组的组成能否作为预测ICI疗效的生物标志物呢？法国国家健康与医学研究院的一项前瞻性研究，对338名非小细胞肺癌患者进行了观察，发现粪便中A. muciniphila的“丰度状态”（高丰度 vs 低丰度）与更高的客观缓解率和更长的总体生存期相关，且这种关联独立于PD-L1表达、抗生素使用和体能状况。这表明，微生物组有望成为预测非小细胞肺癌免疫疗法效果的重要指标。
然而，专家也强调，单一细菌并不能完全决定治疗效果，而是“细菌的整体性”起决定作用。除了肠道微生物组，肠道代谢物的组成也影响着免疫疗法的响应。
优化肠道菌群的干预策略
面对肠道菌群对癌症治疗的关键影响，有哪些可行的干预策略呢？
- 粪菌移植（FMT）： 在一项针对20名晚期初治黑色素瘤患者的I期研究中，FMT结合抗PD-1免疫疗法显示出积极效果。患者在接受FMT后7天开始免疫治疗，12周后多数患者达到完全或部分缓解。然而，FMT也伴随风险，曾出现多重耐药性大肠杆菌引起的败血症及其他严重感染，因此FDA已加强对供体粪便的筛查要求。尽管如此，FMT在癌症治疗领域的临床研究仍在积极进行中。
- 警惕市售益生菌： 专家提醒，市面上常见的益生菌产品通常只含少数菌种，如乳杆菌属和双歧杆菌属。研究表明，这些非处方益生菌甚至可能延缓抗生素后微生物组的重建，或导致治疗反应率显著降低，结果存在争议。因此，在选择益生菌产品时需格外谨慎。
- 拥抱益生元： 相较于益生菌，益生元（即富含膳食纤维的饮食）被认为更具前景。益生元在消化过程中被细菌酶分解为短链脂肪酸，从而促进特定有益菌群的生长。一项针对128名接受抗PD-1免疫疗法的黑色素瘤患者的研究显示，每天摄入20克富含膳食纤维的食物，可显著延长无进展生存期，且在未服用益生菌的患者中效果尤为显著。
癌症患者的饮食与生活方式建议
为了优化癌症治疗效果，特别是免疫疗法的响应，以下建议值得患者关注：
- 谨慎使用抗生素： 尽量避免广谱抗生素，并在临床许可的情况下，选择窄谱抗生素。对于细胞疗法后出现细胞因子释放综合征等并发症的患者，延迟使用抗生素至关重要。建议患者在开始免疫疗法前30天内避免服用抗生素。
- 均衡饮食： 遵循富含膳食纤维（>20克/天）的饮食原则，多摄入各种植物性食物。避免人工甜味剂、调味剂以及超加工食品。肉类应适度摄入，并尽量减少加工肉制品的消费。
- 规律运动： 结合有氧和无氧运动，保持规律的体育活动。
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展望未来，我们需要对微生物组形成统一且功能性的理解，并开发出随机化的预测诊断方法，以期更精准地指导癌症治疗。
