在癌症治疗领域，传统的CTLA-4抑制剂如伊匹木单抗（ipilimumab，商品名Yervoy）和替雷利尤单抗（tremelimumab-actl，商品名Imjudo）曾开启了免疫疗法的新篇章。然而，这些药物在免疫“冷”肿瘤（如肝细胞癌、结直肠癌和胰腺癌）中的疗效有限。为了克服这一挑战，科学家们正积极开发新一代Fc增强型CTLA-4抑制剂，其中botensilimab（AGEN1181）和vilastobart（XTX101）备受关注，它们有望为这些难治性胃肠道肿瘤患者带来新的治疗希望。
Fc增强型CTLA-4抑制剂：独特机制提升抗癌潜力
与第一代CTLA-4抑制剂不同，Fc增强型CTLA-4抑制剂经过特殊设计，能够与Fcγ受体高效结合。这种协同作用被认为是CTLA-4抑制剂发挥作用的关键机制。通过利用Fcγ受体依赖性机制，这些新药能够显著增强T细胞的反应性，减少肿瘤内的调节性T细胞（Tregs），并促进抗原呈递细胞的活化。哈佛医学院的Bruno B. Bockorny博士解释说，botensilimab作为第二代CTLA-4抑制剂，其Fc区经过点突变，能增强与抗原呈递细胞和自然杀伤细胞上活化性Fcγ受体的结合。这一独特机制不仅能促进T细胞的启动和记忆形成，增强抗原呈递细胞的活化，还能进一步减少免疫抑制性Tregs，并降低补体介导的毒性，从而在临床试验中展现出更优异的疗效和安全性。
Botensilimab在肝细胞癌和结直肠癌中的显著疗效
Botensilimab目前正在多项临床试验中进行评估，包括作为单药或与抗PD-1抗体balstilimab（AGEN2034）联合用于治疗多种实体瘤。在针对既往接受过免疫治疗后疾病进展的肝细胞癌（HCC）患者的C-800-01期临床研究（NCT03860272）中，接受botensilimab联合balstilimab治疗的患者（n=18）取得了17%的客观缓解率（ORR），疾病控制率高达72%，临床获益率达到50%。中位总生存期达到12.3个月，显示出令人鼓舞的治疗前景。
此外，botensilimab联合balstilimab作为新辅助治疗，也在可切除的错配修复完整（pMMR）和错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）患者中进行了NEST-1期临床试验（NCT05571293）。数据显示，对于微卫星稳定（MSS）结直肠癌患者，NEST-1方案（n=7）的病理完全缓解（pCR）率为14%，主要病理缓解（MPR）率为29%。而NEST-2方案（n=15）则将pCR率和MPR率分别提升至40%和47%。对于微卫星不稳定性高（MSI-H）的患者，无论采用哪种方案，pCR率和MPR率更是分别高达75%和100%，这为难治性结直肠癌患者带来了新的希望。
Vilastobart：MSS结直肠癌治疗的新选择
另一种Fc增强型CTLA-4抑制剂vilastobart也在一项1/2期临床试验（NCT04896697）中，针对包括转移性MSS结直肠癌在内的晚期实体瘤患者进行研究。Vilastobart是一种肿瘤激活型药物，具有高亲和力结合特性，在临床前研究中显示出比伊匹木单抗更高的效力。其设计旨在将活性集中于肿瘤细胞，同时最大限度地减少全身暴露，从而降低潜在的副作用。在与阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名Tecentriq）联合治疗MSS结直肠癌患者的2期临床试验中，未发生肝转移的患者（n=27）取得了26%的ORR。安全性方面，未报告5级治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的任何级别TRAEs包括疲劳、输液相关反应和腹泻/结肠炎，且仅有两名患者因TRAEs中断治疗。这些积极结果支持了vilastobart联合疗法在MSS结直肠癌及其他“冷”肿瘤中的进一步开发。
Botensilimab在胰腺癌治疗中的未来展望
除了肝细胞癌和结直肠癌，botensilimab联合balstilimab的治疗方案也正在一项正在进行的1期临床试验（NCT06076837）中，与化疗药物白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel，商品名Abraxane）、吉西他滨和顺铂联用，用于治疗初治转移性胰腺癌患者。研究人员还在探索加入磷酸氯喹（chloroquine phosphate，商品名Aralen）和塞来昔布（celecoxib，商品名Celebrex）的七药联合方案，旨在通过多靶点协同作用，增强对胰腺癌细胞的应激反应，诱导细胞凋亡。此外，在另一项2期临床研究（NCT05632328）中，botensilimab正与TGFβ和CD73-腺苷抑制剂dalutrafusp alfa（AGEN1423）联合评估，以期恢复T细胞功能活性，为晚期胰腺癌患者带来新的治疗选择。
结语与患者展望
Fc增强型CTLA-4抑制剂的出现，标志着胃肠道肿瘤免疫治疗领域的重要进展。botensilimab和vilastobart在肝细胞癌、结直肠癌和胰腺癌等难治性肿瘤中展现出的初步疗效和可控的安全性，为患者带来了新的希望。随着更多临床试验数据的公布，这些创新靶向药有望改变现有治疗格局。对于寻求前沿抗癌药物的患者，了解最新的临床研究进展至关重要。MedFind作为专业的海外靶向药代购网站，不仅提供便捷的药品代购服务，更有AI问诊和抗癌资讯，助您及时获取全球创新药物，为抗癌之路提供全面支持。
