黑色素瘤脑转移是晚期黑色素瘤患者面临的严峻挑战，其预后通常不佳，且现有治疗方案效果有限。这使得开发更有效、更具针对性的治疗策略成为迫切需求。近期一项重要的临床研究为BRAF V600突变黑色素瘤脑转移患者带来了新的希望，该研究探索了一种创新的三联疗法，旨在显著改善患者的治疗效果和生活质量。
SWOG S2000临床研究：背景与设计
针对黑色素瘤脑转移患者，尤其是那些伴有症状性脑转移的患者，即使结合放疗和/或手术，治疗效果仍不尽如人意。免疫疗法在这一特定人群中的表现也常常不理想。鉴于此，SWOG S2000（NCT04511013）这项II期临床试验应运而生，旨在评估一种三联疗法与标准双联免疫疗法相比的疗效和安全性。
该研究纳入了年龄至少18岁、经组织学确诊为黑色素瘤且伴有至少0.5厘米脑转移灶的患者。所有入组患者均需携带BRAF V600突变，且在转移性疾病阶段未接受过系统性治疗。值得注意的是，患者的脑转移灶在基线时必须有症状，或需要使用类固醇药物来控制症状。研究允许患者曾接受新辅助或辅助免疫疗法/靶向疗法，以及针对脑转移的局部治疗，但需保留至少一个可测量的进展性转移灶。
患者被随机分配到以下两个治疗组：
- 三联疗法组：每日一次口服康奈非尼（Braftovi）450毫克，每日两次口服比美替尼（Mektovi）45毫克，以及每四周一次静脉注射纳武利尤单抗（Opdivo）480毫克。
- 双联疗法组：每四周一次静脉注射纳武利尤单抗（Opdivo）480毫克，以及每三周一次静脉注射伊匹木单抗（Yervoy）1毫克/公斤，共4个周期。
治疗持续时间最长为两年，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究的主要终点是根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）、颅内PFS和ORR、总生存期（OS）、安全性和影像学缓解。
关键研究结果：三联疗法显著改善无进展生存期
SWOG S2000研究数据显示，三联疗法在改善BRAF V600突变黑色素瘤脑转移患者的无进展生存期方面表现出显著优势：
- 无进展生存期（PFS）：三联疗法组（n=16）的中位PFS为6.2个月（95% CI，3-14.4），而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双联疗法组（n=15）仅为1.5个月（95% CI，0.7-1.7）。风险比（HR）为0.47（单侧90% CI，0-0.82；P = .04），表明三联疗法显著降低了疾病进展或死亡的风险。6个月PFS率分别为54%和20%。
- 颅内无进展生存期（Intracranial PFS）：三联疗法组的中位颅内PFS为8.7个月（95% CI，3-19.4），而双联疗法组为1.5个月（95% CI，0.7-1.7）。风险比（HR）为0.39（单侧90% CI，0-0.68；P = .01），颅内病灶控制效果显著优于双联疗法。
- 总缓解率（ORR）：在可评估患者中，三联疗法组（n=15）的ORR高达67%（95% CI，43%-91%），而双联疗法组（n=14）仅为14%（95% CI，0%-33%）。两组的所有缓解均为部分缓解。
- 颅内总缓解率（Intracranial ORR）：三联疗法组（n=16）的颅内ORR为75%（95% CI，54%-96%），双联疗法组（n=15）为13%（95% CI，0%-31%）。两组均有一例患者达到颅内完全缓解。
- 总生存期（OS）：尽管PFS和ORR有显著差异，但18个月的总生存率在两组间相似，三联疗法组为36%（95% CI，13%-60%），双联疗法组为37%（95% CI，12%-62%）。
安全性分析
在安全性方面，三联疗法组和双联疗法组的3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为69%和75%。因TRAEs导致治疗中断的比例分别为19%和32%。因TRAEs导致剂量调整的比例分别为75%和32%。研究者指出，两种方案的毒性特征与各自已知药物的安全性概况一致。
研究局限性与未来展望
尽管SWOG S2000研究取得了令人鼓舞的结果，但研究者也指出了一些局限性，例如难以招募到症状严重的患者，且本研究并非旨在比较三联疗法与序贯靶向治疗和免疫疗法的效果。尽管如此，这项研究为BRAF V600突变黑色素瘤脑转移患者提供了一种潜在的有效治疗选择，但仍需进一步的研究来明确其在临床实践中的最佳应用。
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