长期以来，癌症研究的焦点多集中于肿瘤细胞本身的基因突变。然而，一项突破性研究揭示了一个令人惊讶的发现：人体内一种常见的遗传基因变异，即前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型（PCSK9）基因的种系变异（rs562556, V474I），可能才是显著增加乳腺癌转移风险并降低患者生存率的关键驱动因素。这项由纽约洛克菲勒大学的Sohail F. Tavazoie医学博士及其团队完成的研究，为我们理解乳腺癌的发生发展提供了全新的视角。
PCSK9变异：乳腺癌转移的新驱动力
Tavazoie博士及其团队发现，这种在70%白人女性种系中存在的PCSK9基因变异，通过靶向肿瘤细胞上的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）受体，从而促进乳腺癌转移。LRP1受体通常会抑制促转移基因XAF1和USP18的表达。然而，当PCSK9变异存在时，这种抑制作用被削弱，导致研究人员认为是“转移定植促进因子”的基因被诱导表达，从而加速了癌细胞的扩散。
为了验证PCSK9基因对转移定植的影响，研究人员构建了表达人类遗传变异的小鼠模型。结果显示，携带该变异的小鼠乳腺癌转移风险显著增加。随后，他们对一项瑞典研究中大量早期乳腺癌女性队列进行了盲法基因分型分析，进一步探究PCSK9对生存预后的影响。研究发现，携带rs562556纯合子的患者在15年内发生远处转移复发的风险高达22%，而没有这些纯合子的患者在15年内发生转移性疾病的风险仅为2%。这些令人瞩目的研究结果，预示着未来乳腺癌的治疗乃至预防策略可能因此而改变。
“我们认为，转移至少在一定程度上是一种遗传性疾病。”
— SOHAIL F. TAVAZOIE, MD, PhD
Tweet this quote
Tavazoie博士强调：“我们一直专注于癌细胞——‘种子’，却忽略了种系——‘土壤’。现在很清楚，关注‘土壤’至关重要。”
遗传性因素：癌症转移的“土壤”理论
这项研究的发现颠覆了传统观念，即认为癌症转移主要由恶性肿瘤内部的体细胞突变驱动。研究表明，个体的遗传基因变异，而非肿瘤突变，才是某些乳腺癌患者发生转移的根本原因。这并不意味着体细胞突变不存在，而是强调了遗传性因素在癌症转移中的决定性作用。
“与我们一直以来认为癌症扩散涉及体细胞突变和肿瘤突变相反，在乳腺癌中，存在一种个体与生俱来的转移倾向。”
— SOHAIL F. TAVAZOIE, MD, PhD
Tweet this quote
个体与生俱来的遗传基因会改变癌细胞到达转移部位时所受到的信号影响，这些信号可能抑制或促进癌细胞形成转移。这对于携带“高风险”遗传基因的人来说，可能是一个坏消息；但同时也是一个好消息，因为如果这些信号来自宿主自身的遗传基因而非肿瘤，那么我们就有可能通过靶向治疗来阻断它们。
Tavazoie博士指出，他们的研究发现也可能适用于其他癌症类型。例如，在早期的研究中，他们发现高风险黑色素瘤患者中，携带APOE2基因变异的个体比携带APOE4基因的患者生存预后更差。通过小鼠模型，他们证实了APOE4等位基因的表达能减少黑色素瘤的进展和转移，而APOE2则相反。这些证据表明，至少在黑色素瘤和乳腺癌中，癌症转移或转移复发存在遗传贡献。随着基因组测序技术的普及和患者数据集的增加，未来有望识别出更多与癌症相关的基因变异，为治疗反应和生存预后提供新的生物标志物。
依洛尤单抗：预防乳腺癌转移的潜在靶向药
值得关注的是，PCSK9基因与胆固醇升高有关。Tavazoie博士的研究在小鼠模型中初步表明，PCSK9基因可能通过使用依洛尤单抗（evolocumab）这种单克隆抗体来抑制。依洛尤单抗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗高胆固醇血症。这引发了一个重要问题：如果其在人体试验中的疗效得到证实，依洛尤单抗是否适合作为高风险乳腺癌转移患者的预防性治疗药物？
目前，研究团队正在讨论对高风险乳腺癌患者进行依洛尤单抗临床试验的可行性。如果能成功识别合适的患者群体，并且临床试验能证实这种疗法能有效抑制PCSK9通路并降低转移复发的可能性，那么，高风险乳腺癌女性未来有望接受这种抗体治疗，以降低转移性疾病的风险。这并非治愈，而是显著降低风险，尤其在预防复发方面被认为是最有效的策略。
未来展望：深入理解与精准干预
尽管研究取得了重要进展，但Tavazoie博士强调，目前仍处于研究的早期阶段，不建议女性仅凭家族史就进行PCSK9基因检测。过早的建议可能会引起不必要的恐慌，因为大多数女性并不会患上乳腺癌，而患癌者也无需过度担忧转移风险。
当前的研究重点在于深入理解PCSK9通路及其驱动乳腺癌转移的机制，以及LRP1受体如何调节XAF1和USP18这两个促转移基因的表达。此外，研究团队还在探索将PCSK9抑制疗法与其他现有疗法（如雌激素剥夺疗法或靶向疗法）联合应用于乳腺癌患者的效果。这些研究有望在不久的将来公布新的发现。
一旦这些研究完成，并且我们对生存预后有了更清晰的认识，那么对高风险女性进行基因分析的建议将成为可能。这项研究为乳腺癌的风险评估、早期干预和靶向药代购的未来方向提供了宝贵的线索，有望为全球癌症患者带来更精准、更有效的治疗方案。
