食管鳞状细胞癌（ESCC）作为一种常见的侵袭性恶性肿瘤，其治疗面临诸多挑战，尤其在免疫治疗方面，患者的反应有限。面对这种严峻的形势，寻找新的靶向药和治疗策略，对于改善ESCC患者的预后至关重要。近期一项发表在《Nature Communications》上的研究，为我们揭示了食管鳞状细胞癌进展背后的一个关键分子机制，并指明了潜在的抗癌药研发方向。
HMGA1：食管鳞状细胞癌进展的关键推手
高迁移率蛋白A1（HMGA1）是一种重要的染色质重塑蛋白，在细胞的多种功能和过程中扮演着关键角色。它通过与DNA结合，调节基因表达，从而影响细胞的生长和分化。值得注意的是，HMGA1在多种癌症类型中常表现出过表达，并与不良预后密切相关。然而，其在食管鳞状细胞癌（ESCC）中对抗肿瘤免疫的影响，此前仍未完全阐明。
STING通路：抗肿瘤免疫的核心机制
干扰素基因刺激因子（STING）是先天免疫反应中的一个核心组成部分，被认为是癌症免疫治疗领域一个极具前景的靶点。当细胞检测到异常的双链DNA时，STING通路会被激活，进而促进I型干扰素（T1IFNs）和干扰素刺激基因（ISGs）的转录。这些免疫信号能够有效增强CD8+ T细胞的活化和募集，从而启动并促进强大的抗肿瘤免疫反应，清除肿瘤细胞。因此，激活STING通路被视为一种有潜力的抗癌药策略。
研究发现：HMGA1如何抑制STING介导的抗肿瘤免疫
河南大学许志祥、Jian Yongping以及浙江大学医学院崔儒涛团队的最新研究深入揭示了HMGA1在食管鳞状细胞癌中的作用机制。研究发现，HMGA1能够显著抑制STING的转录，从而减少I型干扰素的分泌，下调干扰素刺激基因的表达，并最终损害肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的募集。这意味着，HMGA1通过干预STING通路，有效地“关闭”了肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应，从而促进了食管鳞状细胞癌的进展。
更具体地说，研究揭示了HMGA1通过与共激活因子CBP/p300竞争结合CREB，从而抑制了STING的转录。这一发现为我们理解食管鳞状细胞癌的免疫逃逸机制提供了新的视角。
HMGA1与STING激动剂耐药性：新的免疫检查点
研究进一步通过转基因小鼠模型证实，具有HMGA1和STING表达改变的食管鳞状细胞癌表现出不同的肿瘤浸润淋巴细胞水平和对STING激动剂的敏感性。特别是，HMGA1过表达的肿瘤对STING激动剂治疗的反应性显著降低，这表明HMGA1高表达的食管鳞状细胞癌可能对现有的STING激动剂治疗产生耐药性。这一发现将HMGA1确定为食管鳞状细胞癌中的一个关键免疫检查点，为开发新的靶向药和免疫治疗策略提供了重要依据。
新型HMGA1抑制剂PDIC-DPC：靶向治疗新希望
基于对HMGA1结合口袋的深入研究，该团队成功设计并合成了一系列HMGA1抑制剂，其中一种基于苝的纳米颗粒PDIC-DPC表现出卓越的潜力。实验结果表明，PDIC-DPC不仅能有效抑制HMGA1的表达，还能显著增强肿瘤浸润淋巴细胞的浸润，并抑制食管鳞状细胞癌细胞和原位食管鳞状细胞癌的肺转移。这为食管鳞状细胞癌的治疗提供了一种全新的靶向药策略，即通过抑制HMGA1来上调STING通路，从而改善肿瘤微环境中的免疫细胞浸润。
图1 合成HMGA1抑制剂PDIC-DPC并鉴定其促进食管鳞癌及其转移灶中T淋巴细胞浸润的作用（摘自Nature Communications）
结语：展望食管鳞状细胞癌的治疗前景
这项研究的突破性发现，不仅深入揭示了HMGA1在食管鳞状细胞癌进展和免疫逃逸中的关键作用，更重要的是，它为开发新型靶向药和抗癌药提供了明确的靶点和策略。通过抑制HMGA1来重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫，有望显著改善食管鳞状细胞癌患者的治疗效果和预后。
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