引言：转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗挑战
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌晚期的一种复杂且难以治愈的类型。尽管当前已有多种治疗方案，包括第二代雄激素受体通路抑制剂（ARPI）如恩杂鲁胺和阿比特龙，以及紫杉烷类化疗药物，但患者的疾病进展仍是普遍现象。这些现有疗法的平均无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）通常有限，促使医学界不断探索更有效的联合治疗策略。帕博利珠单抗作为一种PD-1抑制剂，在多种癌症中展现出显著的抗肿瘤活性；而恩杂鲁胺作为成熟的ARPI，已广泛应用于mCRPC治疗。理论上，这两种靶向药的联合应用有望通过不同机制协同增效，为患者带来更好的预后。面对转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗困境，患者往往需要寻求多元化的治疗方案，包括海外前沿的靶向药和抗癌药。了解这些药物的最新研究进展，以及如何安全、便捷地获取，对于患者至关重要。KEYNOTE-641研究正是为了评估帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺对比安慰剂联合恩杂鲁胺，在化疗初治mCRPC患者中的实际疗效和安全性。
研究方法：KEYNOTE-641临床试验设计
KEYNOTE-641是一项全球性的随机、双盲、III期临床试验，在五大地区共259个治疗中心开展。研究对象为年龄≥18岁的男性，经组织学或细胞学确诊为前列腺腺癌，且无小细胞癌特征，并经影像学检查确认存在转移病灶。所有参与者均需在雄激素剥夺治疗期间或双侧睾丸切除术后出现放射学或PSA疾病进展，且此前未接受过mCRPC的化疗。部分患者允许在激素敏感阶段接受过阿比特龙治疗。所有参与者需持续雄激素剥夺治疗，血清睾酮水平低于50 ng/dL，且ECOG体能状态评分为0或1。患者以1:1的比例随机分配至两个治疗组：帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组，或安慰剂联合恩杂鲁胺组。帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组接受每3周一次200 mg帕博利珠单抗静脉注射（最多35个周期），同时每日口服160 mg恩杂鲁胺。安慰剂联合恩杂鲁胺组则接受匹配的安慰剂静脉注射和每日口服160 mg恩杂鲁胺。研究允许因毒性反应暂停帕博利珠单抗治疗，但不可调整剂量。恩杂鲁胺在出现≥3级毒性反应后可减量至120 mg，再降至80 mg每日。主要疗效终点包括总生存期（OS）和放射学无进展生存期（rPFS），次要终点则涵盖至首次后续抗癌治疗或死亡时间（TFST）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、PSA缓解率以及安全性等指标。
结果分析：帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺的疗效数据
研究结果显示，帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组的中位OS为24.7个月，而安慰剂联合恩杂鲁胺组为27.3个月，风险比（HR）为1.04（95% CI 0.88-1.22；P=0.66），表明联合治疗未能显著延长患者的总生存期。在放射学无进展生存期（rPFS）方面，帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组的中位rPFS为10.4个月，安慰剂联合恩杂鲁胺组为9.0个月，HR为0.98（95% CI 0.84-1.14；P=0.41），同样未能显示出显著的改善。其他次要终点数据也未能支持联合治疗的优势：帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组的中位TFST为13.2个月，安慰剂联合恩杂鲁胺组为12.6个月，HR为0.95（95% CI 0.83-1.09）。客观缓解率方面，联合治疗组为49.0%，安慰剂组为45.1%。PSA缓解率联合治疗组为32.2%，安慰剂组为23.9%。这些数据共同表明，在化疗初治的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，帕博利珠单抗与恩杂鲁胺的联合治疗并未带来预期的临床获益。
安全性评估：联合治疗的风险与不良事件
在安全性方面，帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组的不良事件发生率显著高于安慰剂联合恩杂鲁胺组。联合治疗组中有77.9%的参与者发生任何级别的治疗相关不良事件（AEs），其中31.2%为≥3级AEs；而安慰剂组中，这一比例分别为61.6%和10.8%。严重不良事件（SAEs）的发生率在联合治疗组中为14.5%，安慰剂组为3.2%。因AEs中断治疗的比例在联合治疗组中达到11.5%，远高于安慰剂组的3.4%。此外，联合治疗组中有30.9%的参与者发生任何级别的免疫介导AEs或输液反应，其中7.4%为≥3级事件；而安慰剂组中，任何级别的免疫介导AEs或输液反应发生率为7.4%，且无≥3级事件。这些数据表明，帕博利珠单抗与恩杂鲁胺的联合治疗虽然未能带来显著的疗效提升，却增加了患者出现不良反应的风险，尤其是免疫介导的不良事件。
研究结论：对未来前列腺癌治疗的启示
KEYNOTE-641研究的最终结论明确指出，帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺在化疗初治的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，未能显著改善总生存期（OS）或放射学无进展生存期（rPFS）。同时，联合治疗组的不良事件发生率明显更高。因此，该研究结果不支持在mCRPC患者中常规使用帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺进行治疗。尽管本次研究结果未达预期，但医学界对转移性去势抵抗性前列腺癌的探索从未停止。患者在选择治疗方案时，应充分了解各类靶向药、抗癌药的最新临床数据，并结合自身情况，寻求专业的AI问诊服务，获取个性化建议。对于国内难以获取的海外靶向药，专业的海外药品代购服务可以为患者提供便捷的购药途径，确保用药及时性与安全性。同时，患者也可以通过抗癌资讯平台获取最新的药物信息和诊疗指南，为抗癌之路提供更多支持。
原始出处
Graff JN, Burotto M, Fong PC, et al. Pembrolizumab plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide for chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer: the randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-641 study. Ann Oncol. 2025;doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.05.007.
