中性粒细胞，作为人体免疫系统的“先头部队”，在抵御感染和炎症中扮演着至关重要的角色。它们是外周血中最常见的白细胞，反应迅速。然而，近年来科学家们发现，在中性粒细胞与肿瘤细胞交织的复杂世界——肿瘤微环境（TME）中，中性粒细胞展现出令人惊讶的“双面性”：它们既可能成为促进肿瘤生长的帮凶，也可能被“策反”成为对抗癌症的强大力量。
随着单细胞测序等前沿技术的突破，我们对中性粒细胞生物学及其在肿瘤病理学中的复杂性有了更深入的认识。这种对中性粒细胞在肿瘤微环境中作用的理解，对于未来开发更有效、更精准的癌症靶向治疗和免疫疗法至关重要。
中性粒细胞的“双重人格”：促瘤与抑瘤
长期以来，中性粒细胞因其相对短暂的寿命和看似单一的功能而被低估。但现在我们知道，肿瘤相关中性粒细胞（TAN）具有显著的异质性，至少可以分为两大类：
- 促肿瘤表型：这是肿瘤浸润中性粒细胞中最常见的类型。它们通过释放炎性因子（如CXCL1/2/5）、形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）以及抑制CD8+T细胞等方式，为肿瘤的生长、侵袭和转移“添砖加瓦”。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肿瘤内促瘤型中性粒细胞的增多常预示着免疫抑制增强和不良预后。
- 抗肿瘤表型：这类中性粒细胞具备直接杀伤肿瘤细胞的能力，或通过激活其他免疫细胞间接抗癌。它们通常在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后扩增。研究表明，激活这类抗肿瘤亚型可以显著提高黑色素瘤和NSCLC患者的生存率。
调动抗肿瘤力量：中性粒细胞的极化潜力
中性粒细胞的可塑性是其成为潜在治疗靶点的关键。即使大多数TAN表现为促癌，我们仍有可能通过靶向干预，诱导其向抗肿瘤表型转化：
- 先天免疫激活：利用细菌成分或TLR激动剂可以激发中性粒细胞的细胞毒性，增强其直接杀伤肿瘤的能力。
- 细胞因子与信号通路调控：例如，TGF-β抑制剂可以阻断促癌信号；而CD47抗体则能解除肿瘤细胞对中性粒细胞的“别吃我”信号（CD47-SIRPα通路），增强中性粒细胞的吞噬作用。
- 代谢干预：某些物质如β-葡聚糖可以通过“训练免疫”机制，增强中性粒细胞的长期抗癌活性。
分子机制解析：中性粒细胞如何影响癌症进程？
中性粒细胞通过多种复杂的分子途径影响肿瘤的发生发展：
1. 促进肿瘤生长与增殖：
- 中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）：NE可激活肿瘤细胞内的促生长信号通路，并诱导肿瘤细胞分泌趋化因子，吸引更多中性粒细胞，形成恶性循环。
- 活性氧（ROS）：中性粒细胞产生的ROS可能导致DNA损伤，促进肿瘤起始和突变累积。
2. 驱动血管生成：
- 基质金属蛋白酶9（MMP9）：中性粒细胞释放的MMP9能激活血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤血管的形成，为肿瘤提供养分。
- 趋化因子：如CXCL1、CXCL2、CXCL5等，可直接刺激内皮细胞，诱导血管生成。
3. 导致免疫抑制与逃逸：
- 精氨酸酶-1（Arg1）和一氧化氮（NO）：中性粒细胞分泌的Arg1消耗T细胞必需的L-精氨酸，NO则抑制T细胞功能，共同削弱抗肿瘤免疫应答。
- 中性粒细胞胞外陷阱（NETs）：NETs形成物理屏障，阻碍T细胞浸润肿瘤，同时释放的酶类促进转移。
- PD-L1表达：部分中性粒细胞亚型表达PD-L1，直接抑制T细胞活性，帮助肿瘤逃避免疫监视。
4. 助力肿瘤转移与微环境重塑：
NETs及其携带的酶类能降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。NETs还能“捕获”循环肿瘤细胞，帮助形成新的转移灶。此外，中性粒细胞通过细胞粘附和分泌细胞因子（如IL-1β），影响肿瘤细胞的上皮-间质转化过程，进一步促进转移。
靶向中性粒细胞：抗癌治疗的新方向
基于对中性粒细胞复杂作用的理解，科学家们正在积极探索多种靶向中性粒细胞的治疗策略，有望成为未来抗癌药和靶向药的重要组成部分：
1. 中性粒细胞耗竭：通过诱导中性粒细胞凋亡或抑制其生成，减少肿瘤微环境中的促瘤中性粒细胞。例如，CDK9抑制剂可以靶向MCL1蛋白，选择性诱导中性粒细胞凋亡。某些细胞毒性化疗药物（如阿糖胞苷）也能引起中性粒细胞减少，与免疫治疗联用可能提高疗效。
2. 抑制中性粒细胞募集：阻断趋化因子信号，阻止中性粒细胞向肿瘤“迁移”。例如，CXCR1/2拮抗剂或IL-8抗体（如BMS-986253）可以阻断IL-8介导的募集。Avacopan等C5aR拮抗剂也在癌症治疗中进行探索。
3. 增强中性粒细胞细胞毒性：直接增强中性粒细胞的杀伤能力。抗CD47抗体（如Magrolimab、Evorpacept）是代表性策略，通过阻断CD47-SIRPα信号，增强中性粒细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。多种抗CD47抗体正在临床试验中研究，常与现有治疗性抗体联用。此外，利用中性粒细胞弹性蛋白酶（如N17530）进行瘤内注射也是一种尝试。
4. 调节中性粒细胞极化：诱导中性粒细胞向抗肿瘤表型转化。β-葡聚糖、细菌颗粒或TLR激动剂可以激活中性粒细胞的抗瘤功能。TGF-β抑制剂则能抑制促瘤信号，减少Arg1表达，增强抗瘤活性。
5. 靶向中性粒细胞功能调节因子：阻止NETs形成（如使用Dornase alpha）或抑制Arg1活性（如使用ARG1抑制剂INCB001158），解除对T细胞的抑制，增强免疫应答。
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结语
中性粒细胞在肿瘤微环境中的作用复杂而多变，如同一把“双刃剑”。深入理解其异质性和可塑性，并开发能够精准调控其功能的靶向药和抗癌药，正成为癌症治疗领域充满希望的新方向。随着研究的不断深入，靶向中性粒细胞的策略有望为癌症患者带来更有效、更个体化的治疗方案。
参考资料：
1.Targeting neutrophils for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2025 May 15
