引言：免疫治疗的突破与挑战
免疫检查点阻断（ICB）疗法无疑是近年来癌症治疗领域最令人瞩目的进展之一。它通过“松开”免疫系统的“刹车”，使其能够识别并攻击癌细胞，为许多晚期癌症患者带来了生存的希望。然而，并非所有患者都能从ICB治疗中获益，且相当一部分患者在治疗后会出现耐药或复发。如何提高免疫治疗的响应率并克服耐药性，是当前肿瘤研究亟待解决的关键问题。
在复杂的肿瘤微环境（TME）中，免疫系统各组成部分协同作战。其中，树突状细胞（DCs）扮演着至关重要的角色，它们是启动适应性免疫应答的“指挥官”，负责捕获肿瘤抗原并呈递给T细胞，从而激活具有强大杀伤力的抗肿瘤T细胞。然而，在肿瘤的抑制性微环境中，树突状细胞的功能常常受到抑制，无法有效发挥其“教官”作用，这被认为是导致ICB疗效受限的重要原因之一。
细胞内部的信号转导网络精妙复杂，STAT蛋白家族（Signal Transducers and Activators of Transcription）是其中的关键调控者。STAT3蛋白常与免疫抑制和肿瘤进展相关，在肿瘤微环境中往往异常活跃；而STAT5蛋白则更多地促进免疫应答。研究人员推测，在树突状细胞内部，STAT3和STAT5之间可能存在一种动态平衡，这种平衡状态深刻影响着树突状细胞的功能，并可能决定患者对免疫治疗的响应。
近期发表在《Nature》杂志上的一项重磅研究，题为“STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity”，正是聚焦于这一关键平衡。研究团队通过分析接受ICB治疗的患者数据，结合基因编辑和药理学手段，系统地阐明了STAT3和STAT5在树突状细胞功能调控中的相互作用。更进一步，他们开发了能够特异性降解STAT3蛋白的新型分子——STAT3降解剂（PROTACs），并评估了其在抗肿瘤免疫中的潜力。这项研究揭示了STAT3在树突状细胞中扮演的“刹车”角色，以及通过降解STAT3来“解除刹车”、重塑树突状细胞功能、从而激活强大抗肿瘤免疫应答的全新策略。这一发现不仅加深了我们对肿瘤免疫微环境的理解，也为那些对现有免疫治疗响应不足或耐药的患者，带来了开发新型靶向抗癌药和治疗方案的新希望。
患者数据揭示：STATs平衡与免疫治疗疗效息息相关
为了验证STAT3和STAT5在树突状细胞中的平衡状态是否与患者对ICB治疗的响应相关，研究人员分析了接受ICB治疗的癌症患者的肿瘤组织数据。他们回顾了多个患者队列的临床数据，包括接受ICB治疗的患者以及黑色素瘤和三阴性乳腺癌患者。结果发现，在树突状细胞（特别是经典的I型树突状细胞，cDC1）中，STAT5信号相对于STAT3信号较高的患者群体，其总生存期更长，对ICB治疗的应答率也更高。进一步的单细胞RNA测序分析显示，在对ICB治疗有良好应答的三阴性乳腺癌患者体内，肿瘤浸润的树突状细胞在治疗后表现出STAT5信号增强而STAT3信号减弱的趋势。这些来自患者的真实世界数据强有力地提示，树突状细胞内STAT5与STAT3信号通路的动态平衡状态，与患者对ICB的临床应答和生存预后高度相关。
机制探秘：STAT3如何给树突状细胞踩下“刹车”？
既然患者数据指出了STAT5/STAT3平衡的重要性，研究人员便深入到实验室中，探究这种平衡是如何在分子层面调控树突状细胞功能的。他们通过基因编辑手段在树突状细胞中敲低或敲除Stat3基因，结果令人惊讶地发现，STAT3的缺失显著提高了STAT5的磷酸化水平（pSTAT5），这是STAT5活性的重要标志。同时，树突状细胞的关键成熟和功能标志物（如MHCI、MHCII、CD80、CD86和IL-12）的表达水平也显著提高。这表明，STAT3的存在仿佛给STAT5的激活和树突状细胞的功能踩下了“刹车”。
进一步研究发现，STAT3可能通过直接与GM-CSF及其受体（GMRβ）以及JAK2激酶等STAT5信号通路的关键组件结合，来抑制STAT5的激活。为了在活体环境中验证这一机制，研究人员构建了cDC1特异性Stat3基因敲除小鼠模型，并接种了多种肿瘤细胞。结果清晰地显示，在cDC1中敲除Stat3基因的小鼠，肿瘤生长速度明显减缓，肿瘤微环境中的cDC1细胞表现出更高的pSTAT5水平和成熟标志物表达，同时肿瘤浸润的CD8+ T细胞表现出更强的抗肿瘤效应。这些活体证据确证了STAT3在树突状细胞中确实扮演着抑制免疫功能和肿瘤控制的“刹车”角色。
新型武器：STAT3降解剂（PROTACs）的诞生
基于这些发现，研究人员提出了一个大胆的设想：如果能特异性地降低树突状细胞中的STAT3水平，是否就能解除对DC功能的抑制，从而增强抗肿瘤免疫，提高免疫治疗效果？传统的STAT3抑制剂往往存在脱靶效应或疗效有限。蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）技术提供了一种全新的策略，它能特异性地将目标蛋白“标记”并引导其被细胞自身的降解系统清除。
研究人员开发了两种特异性、高效的STAT3 PROTAC降解剂：SD-36和SD-2301。体外实验表明，这些分子能够有效降低树突状细胞中的STAT3蛋白水平，增强STAT5的激活，并促进树突状细胞的成熟。特别是SD-2301，其对STAT3的降解效力比SD-36提高了数倍，并且在人外周血单个核细胞中也显示出选择性降解STAT3的能力。
实战检验：STAT3降解剂的抗肿瘤潜力与机制
理论和体外实验的成功促使研究人员在活体肿瘤模型中对STAT3降解剂进行了全面的抗肿瘤潜力评估。SD-36作为单药治疗，在多种不同类型的肿瘤模型（包括乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤）中均显示出显著的肿瘤生长抑制效果。值得注意的是，SD-36对一些已知对ICB治疗耐药的肿瘤模型（如LLC肺癌）也有效，并且对荷载大体积肿瘤或转移性肿瘤的模型同样有效，显示出其治疗晚期和转移性癌症的潜力。
进一步研究证实，SD-36的抗肿瘤作用依赖于完整的适应性免疫系统，特别是CD8+ T细胞的参与。在缺乏适应性免疫或CD8+ T细胞的小鼠模型中，SD-36的疗效显著降低或消失。关键的是，研究人员通过一系列精巧的实验证明，SD-36的抗肿瘤效果是通过在树突状细胞中降解STAT3，解除对STAT5的抑制，从而激活树突状细胞功能，最终引发强大的CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答来实现的。
效力更强的SD-2301在小鼠模型中也显示出优异的抗肿瘤效果，并且能够与抗PD-L1抗体联合治疗产生协同效应，进一步增强抗肿瘤免疫。药代动力学研究显示，SD-2301具有良好的体内特性，为后续的临床转化奠定了基础。
解除“刹车”，开启免疫治疗新篇章
这项发表在《Nature》上的研究，从患者数据出发，通过严谨的实验设计，深入揭示了STAT3在树突状细胞中作为免疫“刹车”的关键作用，以及STAT5/STAT3平衡对肿瘤免疫和免疫治疗疗效的重要性。更令人振奋的是，研究团队成功开发了新型STAT3降解剂SD-36和SD-2301，这些分子能够有效“解除”这一刹车，重塑树突状细胞功能，从而激活强大的抗肿瘤免疫应答。
STAT3降解剂作为一种全新的靶向药策略，不仅作为单药对多种肿瘤有效，还显示出克服现有免疫治疗耐药性的巨大潜力，并能与ICB联合产生协同效应。特别是具有更优异特性的SD-2301，正被积极评估作为潜在的临床候选药物。这项研究为癌症免疫治疗开辟了新的途径，有望为那些对现有ICB治疗响应不佳的患者带来新的曙光。
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参考文献
Zhou J, Tison K, Zhou H, Bai L, Acharyya RK, McEachern D, Metwally H, Wang Y, Pitter M, Choi JE, Vatan L, Liao P, Yu J, Lin H, Jiang L, Wei S, Gao X, Grove S, Parolia A, Cieslik M, Kryczek I, Green MD, Lin JX, Chinnaiyan AM, Leonard WJ, Wang S, Zou W. STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity. Nature. 2025 May 14. doi: 10.1038/s41586-025-09000-3. Epub ahead of print. PMID: 40369063.
