肝细胞癌（HCC），俗称肝癌，是一种在全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤。其高侵袭性和复杂的肿瘤微环境是治疗面临的巨大挑战。近年来，科学家们越来越关注肿瘤细胞如何与周围的基质细胞互动，以获取能量和支持其快速生长。一项来自重庆医科大学基础医学院蒋宁研究团队的最新研究，在国际知名期刊Advanced Science上发表，深入揭示了肝癌细胞获取能量的新机制，为肝癌的靶向治疗带来了新的希望。
肿瘤微环境中的能量“输送”：肝星状细胞的角色
研究团队发现，在肝癌的边缘区域，激活的肝星状细胞（aHSCs）扮演着一个关键角色。这些细胞不仅是肝脏纤维化的主要驱动者，还能通过独特的代谢方式与癌细胞互动。研究人员观察到，在HCC患者和小鼠模型中，肿瘤边缘的aHSCs表现出显著的激活状态和活跃的线粒体分裂活动。
MTFR2：线粒体分裂与物质转移的关键驱动者
进一步的转录组分析揭示，线粒体裂变调节因子2（MTFR2）在aHSCs中显著上调。体外实验证实，MTFR2介导的线粒体分裂在aHSCs中非常活跃。更重要的是，研究发现MTFR2通过促进线粒体分裂，竟然能够驱动脂肪酸和线粒体本身向邻近的肝癌细胞转移。这就像aHSCs成为了一个“能量补给站”，源源不断地为癌细胞输送生长所需的“燃料”（脂肪酸）和“工厂”（线粒体）。
图1：aHSCs利用MTFR2协调双重代谢级联反应，推动肝癌进展（来源：AdvSci）。
脂肪酸氧化（FAO）：肝癌细胞的能量引擎
肝癌细胞，尤其是在肿瘤边缘区域的细胞，为了满足其侵袭和增殖的需求，会进行代谢重编程，高度依赖脂肪酸氧化（FAO）来获取能量。这项研究证实，aHSCs转移来的脂肪酸和线粒体显著增强了肝癌细胞的FAO水平，产生了更多的ATP，从而有力地支持了肿瘤的生长和增殖。抑制FAO能够削弱MTFR2介导的促肿瘤作用，进一步强调了这一代谢途径的重要性。
图2：aHSCs中MTFR2介导的线粒体分裂促进HCC的进展（来源：AdvSci）。
图3：aHSCs中MTFR2介导的线粒体分裂通过加速HCC细胞中的FAO水平促进HCC进展（来源：AdvSci）。
隧道纳米管（TNTs）：线粒体转移的“高速公路”
研究团队还发现，aHSCs与肝癌细胞之间存在着一种特殊的结构——隧道纳米管（TNTs）。这些微小的管道就像细胞间的“高速公路”，是线粒体从aHSCs转移到肝癌细胞的重要途径。MTFR2在线粒体分裂后，也促进了TNTs的形成和线粒体的转移。抑制线粒体转移会显著降低肝癌细胞的活力，进一步证明了这一转移过程对肿瘤生存的关键支持作用。
图4：aHSCs增强脂肪酸的合成并转移到癌症细胞，促进增殖（来源：AdvSci）。
图5：αHSCs中MTFR2驱动的线粒体分裂促进线粒体转移到HCC细胞，促进肿瘤进展（来源：AdvSci）。
MTFR2与DRP1：潜在的肝癌靶点
机制研究深入揭示，MTFR2通过稳定线粒体分裂的关键蛋白DRP1来发挥作用。MTFR2抑制了DRP1的降解，从而促进了线粒体分裂和后续的物质转移。体内实验也证实，在小鼠模型中敲低aHSCs中的MTFR2，能够显著抑制其促进肿瘤生长的能力，减少肿瘤体积和重量，降低FAO水平和线粒体转移。恢复DRP1的表达可以挽救MTFR2敲低带来的影响，表明MTFR2对肝癌进展的促进作用很大程度上依赖于DRP1。
图6：体内实验中aHSCs中的MTFR2在驱动肿瘤进展（来源：AdvSci）。
图7：MTFR2通过DRP1实现对HCC增殖的促进作用（来源：AdvSci）。
结语：靶向MTFR2/DRP1轴的治疗前景
这项研究首次揭示了MTFR2在肝星状细胞与肝癌细胞代谢交互中的核心作用，以及脂肪酸和线粒体共转移促进肝癌进展的新机制。MTFR2及其下游的DRP1轴，为肝癌的治疗提供了潜在的新靶点。未来，针对这一轴线开发靶向药或抗癌药，有望通过干扰肿瘤细胞与微环境的能量代谢互动，显著改善肝癌的治疗效果。对于正在寻找最新治疗方案的患者和家属，了解这些前沿的药物信息和临床研究进展至关重要。如果您对海外新药、仿制药或AI问诊服务感兴趣，可以访问MedFind获取更多信息。
