对于HER2阳性或HER2低表达的转移性乳腺癌患者，尤其是在接受过多种HER2靶向治疗后疾病进展的患者，仍然存在巨大的未满足临床需求。寻找安全有效的新治疗方案是当前癌症研究的重要方向。
一项I期临床试验（NCT02892123）的最终结果在2025年ESMO乳腺癌大会上公布，为这一难题带来了新的探索方向。研究评估了双HER2靶向双特异性抗体赞尼达单抗（Zanidatamab，商品名：Ziihera）联合化疗在既往接受过大量治疗的HER2阳性及HER2低表达转移性乳腺癌患者中的安全性与初步抗肿瘤活性。
Zanidatamab/Chemotherapy in HER2-Expressing
Metastatic Breast Cancer | Image Credit:
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研究设计与患者特征
赞尼达单抗是一种创新的双特异性抗体，能够同时结合HER2蛋白上的两个非重叠位点，具有多种抗肿瘤机制。这项I期研究纳入了ECOG体力状态评分为0或1、不可切除的局部晚期或转移性HER2表达乳腺癌患者。允许纳入病情稳定的脑转移患者。
研究根据HER2表达水平（免疫组化IHC 3+或IHC 2+/FISH阳性为HER2阳性；IHC 1+或IHC 2+/FISH阴性为HER2低表达）将患者分配到不同的单臂队列。
- HER2阳性队列：患者既往接受过曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名：赫赛汀）、帕妥珠单抗（Pertuzumab，商品名：帕捷特）或曲妥珠单抗-emtansine（T-DM1，商品名：赫赛莱）等HER2靶向治疗，并接受过1至3线化疗。
- HER2低表达队列：患者既往接受过1至3线化疗。
患者接受赞尼达单抗联合不同的化疗方案，包括长春瑞滨（Vinorelbine，商品名：诺维本）、卡培他滨（Capecitabine，商品名：希罗达）或紫杉醇（Paclitaxel）。部分HER2阳性患者还接受了赞尼达单抗联合卡培他滨和图卡替尼（Tucatinib，商品名：图卡萨）的方案。值得注意的是，退出化疗的患者可以继续接受赞尼达单抗单药治疗。
研究的主要终点是不良事件（AE）的发生频率和严重程度；次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。
在总共46名患者中，中位年龄为54岁。患者既往接受转移性疾病系统治疗的中位线数为3线（范围1-13）。既往接受过的HER2靶向治疗包括曲妥珠单抗、T-DM1、帕妥珠单抗、拉帕替尼（Lapatinib，商品名：泰克布）、图卡替尼、T-DXd、奈拉替尼（Neratinib，商品名：尼拉替尼）、马吉妥昔单抗（Margetuximab）等。
安全性和有效性结果
研究结果显示，赞尼达单抗联合化疗方案的安全性可控：
- 总人群（n=46）中，任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为98%。
- 3/4级TRAEs发生率为46%。
- 严重TRAEs发生率为2%。
- 未观察到5级TRAEs。
- 因TRAEs导致治疗中止的患者占4%（2例），不良事件包括2级腹痛和恶心（1例）以及3级腹泻（1例），这些不良事件在停药后均得到缓解。
- 超过2例患者发生的3/4级TRAEs包括中性粒细胞减少/中性粒细胞计数下降（30%）和腹泻（7%）。
- 超过30%患者发生的1/2级TRAEs包括腹泻（74%）、恶心（48%）和口腔炎（33%）。
在疗效方面，初步数据显示了抗肿瘤活性：
- HER2阳性队列（n=28）：这些患者既往均接受过HER2靶向治疗。确认的客观缓解率（cORR）为43%（95% CI，24%-63%）。其中，43%的患者达到部分缓解（PR），未报告完全缓解（CR）。疾病控制率（DCR）为89%（95% CI，72%-98%）。中位缓解持续时间（DOR）为14.8个月。
- HER2低表达队列（n=15）：确认的客观缓解率（cORR）为20%（95% CI，4%-48%）。其中，7%的患者达到完全缓解（CR），13%的患者达到部分缓解（PR）。疾病控制率（DCR）为67%（95% CI，38%-88%）。中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月。
中位随访时间为6.2个月时，HER2阳性转移性乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）为10.4个月（95% CI，5.3-16.4），HER2低表达患者的中位PFS为3.7个月（95% CI，1.8-5.4）。
研究者Erika P. Hamilton博士指出，对于既往HER2靶向治疗后疾病进展的患者，目前仍缺乏有效的HER2靶向疗法，这项研究填补了部分空白。
结论与展望
这项I期临床试验的最终结果表明，赞尼达单抗联合化疗在既往接受过大量治疗的HER2阳性及HER2低表达转移性乳腺癌患者中具有可接受的安全性，并显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，尤其是在HER2阳性队列中观察到较高的缓解率和较长的缓解持续时间。这些数据支持对赞尼达单抗联合化疗方案进行进一步的研究评估。
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