乳腺癌的治疗模式正以前所未有的速度发展，特别是针对HER2阳性、HER2阴性以及激素受体阳性乳腺癌。近年来，抗体偶联药物（ADCs）的出现带来了显著突破，其中fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd，商品名：优赫瑞，Enhertu）和sacituzumab govitecan-hziy（戈沙妥珠单抗，商品名：拓达维，Trodelvy）尤为引人注目。这些靶向药在多项临床试验中展现出显著的临床获益，改善了经过大量预处理和转移性乳腺癌患者的治疗结局。
为了帮助临床医生更好地理解和应用这些新型抗癌药，匹兹堡大学医学院医学助理教授、匹兹堡大学医学中心希尔曼癌症中心肿瘤内科和血液科医生Shannon L. Puhalla博士，就T-DXd和戈沙妥珠单抗在不同乳腺癌患者群体中的关键临床试验数据、患者选择、潜在毒性监测以及优化治疗策略等问题进行了深入探讨。
何时应优先考虑T-DXd或戈沙妥珠单抗？
对于HR阳性/HER2阴性/HER2低表达的乳腺癌患者，病情进展模式存在异质性。部分患者可能通过连续内分泌治疗取得良好效果，甚至在一线CDK4/6抑制剂治疗中维持两年以上无进展。然而，另一些患者进展较快，例如一线内分泌治疗的无进展生存期（PFS）不足两年，甚至中位PFS仅一年，或者在辅助治疗期间就出现复发。对于这类进展迅速的患者，应更早考虑使用ADC药物。
Puhalla博士指出，决定何时使用ADC的关键因素包括：疾病进展的速度、患者接受内分泌治疗的持续时间，以及肿瘤负荷。如果患者存在大量实体病灶，如广泛的肝脏或肺部转移，这种情况下可能会倾向于更早使用ADC，而不是推迟。因此，评估患者接受治疗的量、一线内分泌治疗的持续时间以及肿瘤的严重程度是重要的决策依据。
体细胞BRCA突变在治疗选择中的意义
通过液体活检发现的体细胞BRCA突变对于治疗选择具有指导意义。现有数据显示，携带体细胞BRCA突变的患者同样能从PARP抑制剂治疗中获益。但需要注意的是，并非所有同源重组缺陷（HRD）突变都会以相同方式响应PARP抑制剂。评估突变负荷也很重要，如果患者存在多种突变，医生会关注每个突变的等位基因频率，以判断其在肿瘤中的普遍程度。如果患者的体细胞BRCA突变等位基因频率相对较高，或者该突变代表了大部分肿瘤负荷，通常会考虑使用靶向PARP抑制剂进行治疗。
戈沙妥珠单抗、T-DXd与Dato-DXd的疗效与安全性比较
戈沙妥珠单抗、T-DXd和Dato-DXd这几种ADC药物具有非常相似的细胞毒性载荷（payload），但抗体靶点有所不同。尽管载荷相似，它们的给药方案和毒性谱却存在关键差异，这是临床医生选择药物时需要考虑的重点。例如，Dato-DXd和T-DXd采用三周一次的给药方案，这为患者提供了额外的休息周，而戈沙妥珠单抗则没有这种便利。
在其他毒性方面，三者也有明显区别。戈沙妥珠单抗常见中性粒细胞减少，需要提前规划管理。T-DXd也可能导致中性粒细胞减少，但在Dato-DXd中似乎问题较少。Dato-DXd的主要毒性之一是口腔炎，这在其他两种药物中不常见。而T-DXd和Dato-DXd由于含有DXd载荷，存在发生间质性肺病（ILD）的风险，这是戈沙妥珠单抗所没有的。了解这些关键的毒性差异，有助于临床医生根据患者的具体情况选择最合适的药物。
基于TROPiCS-02和DESTINY-Breast06试验数据的ADC序贯治疗启示
TROPiCS-02（NCT03901339）和DESTINY-Breast06（NCT04494425）这两项III期临床试验的数据为ADC的序贯治疗提供了重要见解。DESTINY-Breast06试验显示，T-DXd在更早的治疗线中也表现出活性，而TROPiCS-02试验中的戈沙妥珠单抗患者群体则经过了更多的预处理。尽管存在跨试验比较的局限性，但数据显示T-DXd在PFS方面似乎优于戈沙妥珠单抗。因此，在序贯治疗中，临床医生可能倾向于首先使用T-DXd，以期获得更长的初始PFS。然而，戈沙妥珠单抗也显示出总生存期（OS）的优势，这始终是一个重要的治疗终点。
CDK4/6抑制剂进展后，如何选择T-DXd或戈沙妥珠单抗？
在患者接受CDK4/6抑制剂治疗后出现进展时，选择T-DXd还是戈沙妥珠单抗是一个重要的决策点。通常情况下，T-DXd对于大多数患者来说是一个非常好的选择。但对于基线时存在较多肺部症状的患者，医生可能会有所顾虑，因为这可能掩盖潜在的ILD症状，难以可靠地评估T-DXd相关的ILD风险。在这种情况下，为了避免频繁进行胸部CT检查，医生可能会选择使用戈沙妥珠单抗。
此外，对于极少数完全HER2-0的患者群体，戈沙妥珠单抗可能是首选治疗。如果患者在使用其中一种药物时出现任何无法耐受的毒性，应毫不犹豫地考虑切换到另一种药物。总而言之，基线肺部症状较多以及完全HER2-0的患者群体，是可能优先考虑戈沙妥珠单抗的两种主要情况。
乳腺癌ADC治疗的未来展望
对于乳腺癌的ADC治疗，未来的重要方向是进一步明确最佳的序贯治疗策略。临床中经常会遇到这个问题，目前已有多个研究正在进行或计划开展，旨在探讨是否存在一个最优的药物使用顺序。我们需要了解，不同的序贯方案是否能带来相似的PFS或疗效。考虑到这些ADC药物载荷的相似性，理解这一点尤为重要。同时，未来研究也将探索是否需要在连续使用ADC之间穿插其他作用机制的药物。目前，对于这些问题的答案尚待揭晓，未来将有多种不同的研究方法来解答这些疑问。
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