对于早期HER2阳性乳腺癌患者而言，寻找最有效的辅助治疗方案以降低复发和提高生存率是临床研究的重点。一项重要的III期临床试验——APHINITY研究（NCT01358877）的最终分析结果，为这一目标带来了令人振奋的消息。数据显示，在标准辅助治疗方案（赫赛汀联合化疗）中加入另一款靶向药帕妥珠单抗（Perjeta），能够显著改善患者的总生存期（OS）。
这项研究结果在2025年ESMO乳腺癌大会上公布。经过长达11.3年的中位随访，接受帕妥珠单抗联合治疗的患者组（n=2400）与接受安慰剂联合治疗的对照组（n=2404）相比，死亡风险降低了17%（调整后的风险比HR为0.83；95%置信区间CI为0.69-1.00；P=0.0441）。具体来看，帕妥珠单抗组的10年总生存率达到91.6%，而安慰剂组为89.8%，两者相差1.8%（95% CI为0.03%-3.47%）。
德国乳腺癌研究组主席兼GBG Forschungs GmbH首席执行官Sibylle Loibl医学博士在报告中指出：“这项预设的最终OS分析，凭借11.3年的中位随访时间，证实了在赫赛汀和化疗基础上增加帕妥珠单抗可带来统计学意义上的OS改善。这些长期随访的最终结果进一步支持了帕妥珠单抗在早期乳腺癌治疗中的益处。”
基于APHINITY试验的早期结果，美国FDA已于2017年12月批准帕妥珠单抗联合赫赛汀和化疗，作为高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗方案。
APHINITY研究设计概览
APHINITY是一项双盲研究，纳入了已充分切除的非转移性、可手术的HER2阳性原发性浸润性乳腺癌患者。患者需要具备良好的体能状态（ECOG评分为0或1），基线左心室射血分数（LVEF）不低于55%，且乳腺癌根治手术与首次化疗之间的时间间隔不超过8周。
患者被随机分配到两组：一组接受静脉注射帕妥珠单抗（负荷剂量840mg，随后每3周420mg，持续1年），另一组接受匹配的安慰剂。两组患者均接受静脉注射赫赛汀（负荷剂量8mg/kg，随后每3周6mg/kg，持续1年）以及研究者选择的化疗方案。
研究的主要终点是无侵袭性疾病生存期（iDFS）。次要终点包括包含非乳腺原发性癌症的iDFS、总生存期（OS）、无病生存期、无复发间隔、无远处复发生存期、安全性以及健康相关生活质量。
基线时，两组患者中约25%有至少4个阳性淋巴结，38%（帕妥珠单抗组）和37%（安慰剂组）有1-3个阳性淋巴结。两组中约34%的患者淋巴结阴性但肿瘤直径大于1厘米，约3-4%的患者淋巴结阴性且肿瘤直径小于1厘米。
两组患者接受的辅助化疗方案中，约22%为非蒽环类方案，约78%为蒽环类方案。激素受体状态方面，两组中约64%的患者雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）阳性，36%的患者ER和PR均为阴性。
进一步疗效数据与安全性结果
Loibl博士指出，在最终分析时，帕妥珠单抗组相较于安慰剂组的iDFS益处依然维持（调整后的HR为0.79；95% CI为0.68-0.92）。两组的10年iDFS率分别为87.2%和83.8%，相差3.4%（95% CI为1.27%-5.42%）。两组均报告了iDFS事件，包括远处复发（6.3% vs 8.8%）、局部区域乳腺癌复发（1.5% vs 2.5%）、对侧浸润性乳腺癌复发（1.8% vs 1.2%）以及未发生前述事件的死亡（3.1% vs 3.2%）。
亚组分析显示，除了淋巴结阴性患者（HR为1.01；95% CI为0.74-1.38）和淋巴结阴性、激素受体阳性患者（HR为1.03；95% CI为0.70-1.51）外，帕妥珠单抗组在iDFS方面均显示出益处。
值得注意的是，在淋巴结阳性患者中，帕妥珠单抗组（n=1503）相较于安慰剂组（n=1502）的死亡风险降低了21%（未调整的HR为0.79；95% CI为0.64-0.97）。两组的10年OS率分别为89.6%和86.9%，相差2.7%（95% CI为0.27%-5.09%）。而在淋巴结阴性患者中，帕妥珠单抗组（n=897）与安慰剂组（n=902）的OS益处相对较小（未调整的HR为0.99；95% CI为0.66-1.49），10年OS率分别为94.9%和94.6%，仅相差0.2%（95% CI为–1.92%-2.40%）。这表明帕妥珠单抗的OS获益主要体现在淋巴结阳性的高风险患者群体中。
安全性方面，在安全性分析人群中，接受帕妥珠单抗的患者（n=2364）发生主要心脏事件的比例为0.9%，而安慰剂组（n=2405）为0.5%。纽约心脏协会III或IV级心力衰竭伴LVEF下降的发生率分别为0.8%和0.3%。两组患者因心脏原因死亡的比例均较低（0.1% vs 0.2%）。
Loibl博士总结道：“心脏原因导致的死亡非常罕见，帕妥珠单抗组和对照组分别有3例和4例。本次分析没有发现新的心脏安全问题。心脏事件的主要驱动因素是包含蒽环类药物的化疗方案。”
这项研究的最终结果进一步巩固了帕妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的地位，尤其对于淋巴结阳性患者，显著改善的总生存期为临床实践提供了有力支持。
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披露：Loibl报告称获得阿斯利康、艾伯维、Agendia、安进、BioNTech、Celgene/BMS、Celcuity、DSI、Exact Science、吉利德、GSK、Incyte、礼来、Medscape、Molecular Health、MSD、诺华、Pierre Fabre、辉瑞、Relay、罗氏、赛诺菲、Seagen、Stemline/Menarini、Olema、拜耳、Bicycle、JAZZ Pharma和百济神州的研究资助和/或顾问委员会酬金和/或合同。她还报告称获得DSI、ESMO、SGBCC、ASCO和AGO Komission Mamma的会议支持和/或差旅报销，以及VM Scope的版税。
参考文献
- Loibl S, Piccart M, Clark E, et al. Adjuvant pertuzumab or placebo + trastuzumab + chemotherapy (P or Pla + T + CT) in patients (pts) with early HER2-positive operable breast cancer in APHINITY: final analysis at 11.3 years’ median follow-up. Presented at: 2025 ESMO Breast Congress; May 14-17, 2025; Munich, Germany. Abstract LBA1.
- FDA grants regular approval to pertuzumab for adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer. FDA. Updated December 21, 2017. Accessed May 15, 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-pertuzumab-adjuvant-treatment-her2-positive-breast-cancer
- A study of pertuzumab in addition to chemotherapy and trastuzumab as adjuvant therapy in participants with human epidermal growth receptor 2 (HER2)-positive primary breast cancer (APHINITY). ClinicalTrials.gov. Updated January 13, 2025. Accessed May 15, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01358877
