癌症的发生发展是一个复杂的过程，其中DNA甲基化等表观遗传学改变扮演着重要角色。这些调控机制如何精准影响肿瘤的发生、发展以及对治疗的响应，一直是癌症研究的重点和难点。特别是对于食管鳞状细胞癌（ESCC）这类侵袭性强的癌症，深入理解其分子机制对于开发更有效的治疗方法至关重要。
ESCC致癌新发现：UMR高甲基化与基因激活
近期，一项由中国医学科学院肿瘤医院等机构合作完成、发表于国际知名期刊《Advanced Science》的研究，为我们揭示了食管鳞状细胞癌（ESCC）发病机制的新视角。这项研究深入探讨了DNA甲基化在ESCC中的作用，发现基因体中的低甲基化区域（UMR）发生异常高甲基化，是激活致癌性同源框基因，特别是 NKX2-5 和 LHX1 的关键因素，从而驱动了ESCC的发生和发展。
NKX2-5/LHX1与UHRF1的正反馈回路
研究团队进一步阐明了这一机制的细节：NKX2-5 和 LHX1 这两个基因产物能够协同作用，结合到 UHRF1 基因的启动子区域，显著增强 UHRF1 的基因表达。更有趣的是，UHRF1 反过来又与 NKX2-5 和 LHX1 协同，招募DNA甲基转移酶 DNMT1 和 DNMT3A 到 NKX2-5 和 LHX1 基因的UMR区域。这一过程导致这些区域的DNA甲基化水平升高，进而促进了 NKX2-5 和 LHX1 基因本身的表达。这种“你促进我，我反过来也促进你”的相互作用，在 NKX2-5/LHX1 和 UHRF1 之间形成了一个强大的正反馈调控回路，导致这三个关键基因的持续高表达，最终极大地促进了食管鳞状细胞癌肿瘤的快速生长。
潜在的食管癌治疗新策略
这一发现不仅揭示了ESCC肿瘤发生的新机制，更重要的是，它为未来的食管癌治疗提供了新的靶点和思路。研究结果表明，如果能够同时抑制 UHRF1 和 DNMTs（DNA甲基转移酶），就能够有效阻断上述正反馈回路，从而抑制 NKX2-5 和 LHX1 的表达，显著抑制肿瘤的生长。这提示我们，针对 UHRF1 和 DNMTs 的靶向药或联合治疗策略，可能成为治疗食管鳞状细胞癌患者的一种有前景的新方法。
理解这些复杂的分子机制，有助于我们更好地识别潜在的治疗靶点。对于患者而言，及时获取这些前沿的抗癌资讯至关重要。您可以通过MedFind获取最新的药物信息和诊疗指南，帮助您了解更多治疗选择。
表观遗传学与癌症：UMR和同源框基因的作用
表观遗传学改变，尤其是DNA甲基化，在癌症中普遍存在。传统观点认为，启动子区域的高甲基化主要导致抑癌基因沉默。然而，越来越多的研究，包括本次工作，揭示了基因体区域的高甲基化反而可能激活致癌基因。UMR作为基因组中重要的调控区域，其甲基化状态的改变与多种癌症的发生发展密切相关。同源框基因（Homeobox genes）作为一类重要的转录因子，在细胞发育和维持细胞特性中发挥关键作用，但其异常表达也与肿瘤发生紧密相连，例如在ESCC中已观察到某些同源框基因的异常。本次研究正是深入探索了同源框基因在ESCC中的具体作用机制，特别是 NKX2-5 和 LHX1 这两个基因。
图1（图源自Advanced Science）
总结与展望
综上所述，这项发表在《Advanced Science》上的研究，通过多组学分析，系统地揭示了UMR高甲基化介导的 NKX2-5/LHX1 激活及其与 UHRF1 形成正反馈回路，是驱动食管鳞状细胞癌（ESCC）肿瘤生长的关键分子通路。这一发现不仅极大地加深了我们对ESCC复杂发病机制的理解，更重要的是，它为开发针对性的食管癌治疗策略，特别是基于抑制 UHRF1 和 DNMTs 的靶向药或联合疗法，提供了坚实的理论基础和新的方向。随着对这些机制研究的深入，未来有望为ESCC患者带来更有效、副作用更小的抗癌药选择。对于正在寻找最新治疗方案或海外新药的患者，了解这些前沿研究进展至关重要。如果您对食管癌的治疗药物，包括潜在的靶向药或仿制药感兴趣，可以通过MedFind提供的海外靶向药代购服务进行咨询和了解。
参考消息：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413508
