依鲁替尼(伊布替尼) 联合免疫疗法纳武利尤单抗治疗复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤

复发难治中枢神经系统淋巴瘤治疗新进展

中枢神经系统淋巴瘤（CNS淋巴瘤）是一种侵袭性强的非霍奇金淋巴瘤，其复发/难治性病例的治疗仍然是临床上的巨大挑战。针对这一未满足的需求，一项单臂II期临床试验（NCT03770416）评估了靶向药依鲁替尼（Ibrutinib，商品名：亿珂）联合免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名：欧狄沃）在复发/难治性CNS淋巴瘤患者中的疗效和安全性。研究结果已发表于《Blood Advances》杂志，显示该联合疗法具有显著的临床活性且耐受性良好。

临床疗效数据：高缓解率与生存获益

这项临床研究纳入了一小部分复发/难治性CNS淋巴瘤患者。在中位随访时间31个月时，联合治疗方案在所有患者中展现了积极的疗效：

• 客观缓解率（ORR）：高达77.8%（18例患者中有14例达到缓解；95% CI, 52%-94%）。
• 完全缓解率（CR）：50%的患者达到了完全缓解（18例中有9例；95% CI, 26%-74%）。
• 中位无进展生存期（PFS）：6.5个月（95% CI, 1.3-未达到 [NR]）。
• 中位总生存期（OS）：21.0个月（95% CI, 8.3-NR）。

此外，研究还分析了不同队列和淋巴瘤亚型（如生发中心B细胞型，GCB）的疗效差异。数据显示，联合疗法在不同患者群体中均表现出一定的疗效。值得关注的是，有3名患者的缓解持续时间超过了2年，且均属于原发性CNS淋巴瘤。

研究者观点与未来展望

该研究的主要研究者、来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Dai Chihara博士及其同事指出：“依鲁替尼联合纳武利尤单抗治疗复发/难治性CNS淋巴瘤显示出高达77.8%的高ORR，并且在17%的患者中，缓解持续时间超过2年，无需进一步治疗。”

研究者也坦承，由于招募缓慢，该试验提前关闭，这凸显了CNS淋巴瘤临床研究面临的挑战。他们强调，对于这类患者数量较少的疾病，未来需要更多基于生物学驱动、精心设计的试验，并最大化样本利用。例如，利用循环肿瘤DNA（ctDNA）等新技术，有助于克服样本采集的困难，更深入地了解CNS淋巴瘤的生物学特征，并评估不同治疗方案的缓解和耐药机制。

治疗方案与患者特征

研究分为两个队列（队列A和队列B）。队列A的患者首先接受每日口服560 mg依鲁替尼治疗一个28天周期，随后联合每两周一次静脉注射240 mg纳武利尤单抗。队列B则从第一个周期开始就接受依鲁替尼联合纳武利尤单抗治疗。在完成6个治疗周期后达到部分缓解（PR）或更佳疗效的患者，继续治疗最多2年，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

入组患者的中位年龄为63岁（范围43-88岁），22%为男性。患者的中位诊断时间为14.9个月，中位既往治疗线数为2线（范围1-4线）。89%的患者为原发性CNS淋巴瘤，11%为继发性。22%的患者确认为GCB亚型，56%为非GCB亚型。55%的患者对既往治疗耐药。

安全性评估

安全性数据显示，所有患者（100%）均发生了治疗相关不良事件（TRAEs），其中50%的患者经历了至少一次3级或4级TRAE。未观察到5级毒性事件。常见的任何级别不良事件包括疲劳（50%）、恶心（33%）和黏膜炎（28%）。3级至4级不良事件包括中性粒细胞减少症和口腔黏膜炎各2例，以及肺炎、关节炎和斑丘疹各1例。有2例患者因关节炎和皮疹发作而停止纳武利尤单抗治疗。试验期间未观察到心房颤动或出血事件，显示出该联合疗法在安全性方面的可控性。

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参考文献

Chihara D, Steiner RE, Nair R, et al. Phase 2 trial of ibrutinib and nivolumab in patients with relapsed CNS lymphomas. Blood Adv. 2025;9(7):1485-1491. doi:10.1182/bloodadvances.2024014635