对于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-cell NHL）患者而言，寻找有效且持久的治疗方案一直是临床上的重要挑战。近日，在第28届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上公布的一项I/II期临床试验（NCT04673617）的更新数据显示，异体NK细胞疗法AlloNK（AB-101）联合靶向药物利妥昔单抗（Rituxan）的组合疗法，在这一患者群体中展现出令人鼓舞的高完全缓解率（CR）和超过12个月的持久缓解。
这项研究特别关注了既往未接受过CAR-T细胞疗法的患者（n=14）。这些患者平均接受过3线既往治疗，其中13例为侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。截至2025年3月7日的数据截止日期，该队列的完全缓解率高达64%。更重要的是，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，部分患者的缓解已持续至少19.4个月。在大多数接受治疗的患者中，完全缓解得以维持。
药物开发者Artiva Biosciences公司表示，AlloNK联合利妥昔单抗在这些经过重度预处理的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中取得的完全缓解率和缓解持续时间，与已获批的自体CAR-T细胞疗法在类似患者群体注册临床试验中观察到的结果相当。例如，ZUMA-1（NCT02348216）试验中，阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel, Yescarta）治疗的完全缓解率为58%，中位缓解持续时间为11.1个月；TRANSCEND NHL 001（NCT02631044）试验中，利索阿巴（lisocabtagene maraleucel, Breyanzi）的完全缓解率为53%，中位缓解持续时间为23.1个月；而JULIET（NCT02445248）试验中，替萨格仑赛（tisagenlecleucel, Kymriah）的完全缓解率为40%，随访40.3个月时中位缓解持续时间尚未达到。
Artiva公司首席执行官Fred Aslan博士表示：“我们很高兴看到持续的缓解持久性，目前中位缓解持续时间至少为19个月。这些数据正在成熟，成为异体细胞疗法在重度预处理的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中活性和持久性最高的数据集之一，与已获批的自体CAR-T疗法相当。”他补充说：“AlloNK现已证明其能够显著增强抗CD20抗体利妥昔单抗以及Affimed公司CD30靶向NK细胞衔接器AFM13在晚期癌症患者中的活性。这些发现进一步证实了AlloNK通过增强标准单克隆抗体疗效和强力清除B细胞，在自身免疫性疾病中驱动深度和持久缓解的潜力。”
这项在美国开展的多中心I/II期首次人体试验，正在评估AlloNK作为门诊治疗方案的有效性和安全性。AlloNK是一种经过优化的、遗传修饰的、脐带血来源的异体冷冻保存天然杀伤（NK）细胞疗法，旨在与单克隆抗体疗法联合使用。符合条件的患者需为复发/难治性CD20阳性B细胞恶性肿瘤，既往接受过2线或以上治疗，ECOG体力状态评分为0或1，且无既往异体移植史或中枢神经系统受累。既往接受过CAR-T细胞治疗的患者也可入组。
入组后，患者将接受AlloNK单药治疗或与抗CD20抗体利妥昔单抗联合治疗。所有符合条件的患者在周期1和周期2的第-5至-3天接受淋巴清除预处理，包括环磷酰胺250 mg/m²或500 mg/m²以及氟达拉滨30 mg/m²。预处理化疗后，AlloNK将以每周一次的频率给药，共4剂，每剂10亿或40亿细胞，并辅以IL-2细胞因子支持。
在联合治疗组，患者在周期1和周期2还将接受3剂利妥昔单抗，每剂375 mg/m²，随后在周期3和周期4接受2剂。单药治疗组仅限1个周期的AlloNK治疗，而联合治疗组在无毒性或疾病进展的情况下，最多可进行4个治疗周期。
该研究的主要终点包括安全性、耐受性、抗肿瘤活性和药代动力学。
该I/II期研究剂量爬坡阶段的初步结果曾于2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，结果显示，在接受10亿细胞/剂AB-101联合利妥昔单抗治疗的可评估疗效患者中（n=7），客观缓解率达到57.1%，包括3例完全缓解和1例部分缓解。此外，截至当时的数据截止日期，3例患者仍在持续缓解中，且无疾病进展，持续时间分别为5+、7+和9+个月。该药物在10亿和40亿细胞/剂剂量水平下耐受性良好，并成功在门诊环境中连续给药长达16剂。
更新结果进一步证实了这些发现。在所有45例接受治疗的患者中，AlloNK联合利妥昔单抗的安全性良好。所有报告的细胞因子释放综合征（CRS）事件，在对3例低级别CRS患者进行细胞因子分析后，均被重新归类为输注相关反应（IRRs），因为未观察到IL-6或其他炎症细胞因子的升高。此外，这些事件均在输注后24小时内发生，且无需干预即可消退，进一步支持了这一重新分类。研究未报告免疫效应细胞相关神经毒性综合征、移植物抗宿主病或与AlloNK相关的死亡事件，也无患者因AlloNK相关不良事件（AEs）退出试验。
与基于淋巴清除的治疗方案一致，最常见的治疗中出现的不良事件（TEAEs）为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（84%）、白细胞减少（82%）和淋巴细胞减少（71%）。超过1例患者报告的严重TEAEs包括输注相关反应和发热性中性粒细胞减少（均为7%）。
基于这些发现，Artiva Biosciences公司认为，AlloNK在经过重度预处理的复发/难治性患者群体中诱导了强效且持久的B细胞清除。此外，该方案的安全性特征支持其作为门诊治疗方案的潜力，包括适用于患有侵袭性疾病的老年患者。
弗雷德·哈钦森癌症中心转化科学与治疗学荣休教授David G. Maloney医学博士表示：“我有幸在1997年为第一位患者使用了利妥昔单抗，最近也采用了自体CAR-T细胞疗法的临床应用。看到AlloNK在难以治疗的晚期侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中表现出与自体CAR-T细胞疗法相当的强劲缓解和有意义的持久性，令人感到鼓舞。AlloNK联合利妥昔单抗在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的现有数据，支持了AlloNK的作用机制从治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤延伸至治疗自身免疫性疾病的可能性。”
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参考文献
- Artiva Biotherapeutics announces longer-term phase 1/2 data demonstrating prolonged durability for AlloNK® in combination with rituximab in patients with B-cell-non-Hodgkin Lymphoma at the ASGCT 28th Annual Meeting. News release. Artiva Biosciences. May 13, 2025. Accessed May 14, 2025.
- Khanal R, Mehta A, Maly J, et al. AB-101, an allogeneic, non–genetically modified, natural killer (NK) cell therapy, evaluated as monotherapy or in combination with rituximab in R/R non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):752. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.7529
