癌症，作为全球范围内威胁人类健康的重大疾病，其高发病率和死亡率令人担忧。提高患者生存率的关键在于早期发现和诊断。然而，目前大多数癌症在确诊时已进展至晚期，这很大程度上归因于现有早期筛查手段的局限性。
近年来，液体活检技术，特别是基于循环游离DNA（cfDNA）和循环肿瘤DNA（ctDNA）的方法，为非侵入性癌症检测带来了希望。但这些方法在早期癌症检测中面临挑战，因为早期患者体内ctDNA含量极低、半衰期短，且易受克隆性造血或非癌组织体细胞突变的干扰，导致诊断效果不尽理想。因此，寻找更稳定、更强大的早期癌症生物标志物成为迫切需求。
rbcDNA：早期癌症检测的新视角
近日，国际权威学术期刊《Cell Research》在线发表了一项题为“DNA remnants in red blood cells enable early detection of cancer”的突破性研究。该研究深入分析了健康个体和癌症患者血液中的红细胞DNA残留（rbcDNA），发现早期实体瘤患者的rbcDNA具有独特的基因组特征，与健康人群存在显著差异。
研究团队开发了一种精密的流程来分离和纯化外周血中的rbcDNA。通过原子力显微镜（AFM）和全基因组测序（WGS）分析，他们发现rbcDNA主要由短DNA片段构成，平均长度约4.3 kb，远长于cfDNA。这些片段倾向于富集在基因的内含子和外显子区域，而在基因间区域分布较少。此外，rbcDNA中线粒体DNA（mtDNA）的比例远低于白细胞DNA，这表明rbcDNA具有独特的来源和组成。
高精度检测多种早期癌症
为了验证rbcDNA在癌症检测中的潜力，研究人员纳入了236名健康供体和174名早期结直肠癌（CRC）患者。结果显示，CRC患者的rbcDNA在基因组分布上与健康供体存在显著差异，尤其是在基因间和着丝粒区域。研究识别出246个在CRC患者rbcDNA中读数计数显著不同的基因组区域，这些被称为CRC相关的rbcDNA特征。
基于这些特征，研究人员利用机器学习模型（XGBoost）进行分析，最终确定了16个最优特征用于区分健康个体和CRC患者。在测试集中，该模型展现出惊人的性能：曲线下面积（AUC）达到97%，在96%的特异性下，对CRC患者的敏感性高达94%，其中包括89%的I期、100%的II期和91%的III期患者。该模型甚至能准确区分出患有高级别腺瘤和早期腺瘤的患者。
为了进一步评估模型的泛化能力，研究人员在一个包含多种癌症类型（包括肺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺癌和CRC）的独立队列中进行了测试。结果显示，在96%的特异性下，该模型对各种癌症类型的检测敏感性达到87%，并且能以72%的准确率识别肿瘤组织来源，这对于临床应用具有重要意义。
揭示rbcDNA特征形成的潜在机制
研究团队还深入探索了肿瘤相关rbcDNA特征的形成机制。他们利用Apcmin/+小鼠模型（一种易患肠道肿瘤的模型）进行研究，发现肿瘤小鼠的rbcDNA在基因组分布上与野生型小鼠存在显著差异，且这些差异与肿瘤进展相关。
蛋白质组学分析显示，IL-18结合蛋白（IL-18BP）在肿瘤小鼠血清中显著上调。进一步研究发现，炎症因子白介素-18（IL-18）在肿瘤小鼠血清中的水平随肿瘤进展而增加，在早期CRC患者中也观察到IL-18水平升高。通过阻断IL-18，研究人员发现可以显著降低rbcDNA特征的读数计数，这表明IL-18对于肿瘤相关rbcDNA特征的形成至关重要。
研究还发现，IL-18信号通路的激活导致骨髓造血细胞中DNA损伤增加，特别是造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中DNA双链断裂标志物（γH2AX）和微核的频率显著升高。染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析揭示，孤儿核受体NR4A1在IL-18高表达的HSPCs中显著富集，并与肿瘤相关rbcDNA特征区域重叠。NR4A1的上调与DNA损伤、细胞周期调控等相关基因的表达增加有关。体外实验进一步证实了IL-18和NR4A1在rbcDNA特征形成中的作用。
图 NR4A1对于肿瘤相关rbcDNA特征的形成至关重要
结论与展望
这项发表在《Cell Research》上的研究通过分析红细胞中的DNA残留（rbcDNA），为早期癌症检测提供了一种全新的、有潜力的生物标志物。研究不仅揭示了早期实体瘤患者rbcDNA的独特基因组特征及其与肿瘤进展的密切关系，还通过机器学习模型实现了高准确度的癌症检测。此外，研究还阐明了IL-18通过激活NR4A1导致骨髓造血细胞DNA损伤，进而影响rbcDNA特征形成的分子机制。
这些发现不仅为癌症的早期诊断和筛查提供了新的策略和希望，也为深入理解肿瘤与造血系统之间的复杂相互作用提供了宝贵见解。随着技术的不断发展，基于rbcDNA的液体活检有望成为未来癌症早筛的重要工具。
对于已经确诊的癌症患者而言，了解最新的治疗方案和药物信息至关重要。如果您正在寻找海外前沿的靶向药、抗癌药或仿制药，或需要专业的用药咨询，可以考虑通过MedFind平台获取帮助。MedFind提供海外靶向药代购服务和AI问诊服务，并提供丰富的药物信息和诊疗指南等抗癌资讯，希望能为您的抗癌之路提供支持。
原始出处：
DNA remnants in red blood cells enable early detection of cancer. Cell Res. 2025 May 9. doi: 10.1038/s41422-025-01122-7. Epub ahead of print. PMID: 40341742.
