D3S-001：革新性KRAS G12C靶向治疗在多种癌症中的应用

KRAS基因突变是多种癌症，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和胰腺癌等常见驱动基因突变。正常情况下，KRAS蛋白在与GDP结合时处于非激活状态（“关”），与GTP结合时处于激活状态（“开”）。KRAS蛋白的激活受多种信号通路调控，这些通路对细胞生长、增殖和细胞因子释放至关重要。然而，KRAS基因发生突变，特别是KRAS^G12C、KRAS^G12D、KRAS^G12V等常见形式，会导致GTP水解受阻，GTP累积，使得KRAS更容易与GTP结合，长时间处于激活状态。这种持续的激活会驱动多条下游信号通路异常活跃，最终诱发恶性肿瘤的发生与发展。

D3S-001：下一代KRAS G12C抑制剂的潜力

针对KRAS^G12C突变，科学家们一直在探索更有效、更安全的靶向治疗药物。D3S-001作为一款下一代KRAS^G12C抑制剂，其作用机制独特，能够不可逆地结合KRAS^G12C突变蛋白，将其锁定在与GDP结合的非激活状态，从而阻断其异常信号传导。

近期，国际顶级医学期刊《自然-医学》（Nature Medicine）发表了一项关于D3S-001的临床研究结果，为KRAS^G12C突变实体瘤患者带来了新的希望。研究数据显示，在既往未接受过KRAS^G12C抑制剂治疗的实体瘤患者中，D3S-001单药治疗的客观缓解率（ORR）高达73.5%。即使在既往接受过KRAS^G12C抑制剂治疗后疾病进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，D3S-001治疗也显示出80%的疾病控制率（DCR）。这些结果表明，D3S-001单药治疗实体瘤展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且安全性可控。

截图来源：Nature Medicine

首次人体临床研究设计与患者入组标准

这项发表在《自然-医学》上的研究是D3S-001首次在人体进行的多中心、开放标签的1期和2期临床试验。研究共分为三个部分：单药剂量递增队列（1a期）、单药剂量扩展队列（1b期）和联合治疗剂量扩展队列。D3S-001采用每日一次的口服给药方式，治疗周期为21天。

研究纳入了局部晚期或转移性实体瘤的成年患者，所有患者需满足以下关键入组条件：

• 预期生存期不低于12周；
• 经检测确认存在KRAS^G12C基因突变；
• 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0分或1分；
• 剂量递增队列的患者必须接受过至少一线标准全身治疗；
• 对于接受D3S-001 50 mg、100 mg和200 mg剂量的患者，既往均未接受过任何KRAS^G12C抑制剂治疗。而接受D3S-001≥400 mg剂量的患者，若既往接受不超过一种KRAS^G12C抑制剂治疗，且达到疾病控制且未因不良反应永久停药，则符合入组要求。

本次研究报告主要聚焦于1a期单药剂量递增部分（侧重评估安全性、药代动力学）以及1b期单药剂量扩展队列（侧重评估既往接受KRAS^G12C抑制剂治疗后疾病进展的NSCLC患者使用D3S-001单药的疗效）。截至论文发表时，该研究仍在进行中，部分患者仍在接受治疗。

关键研究结果：疗效显著

截至2024年8月16日，1a期单药剂量递增队列共纳入42例患者，包括25例NSCLC、13例结直肠癌和4例胰腺导管癌患者。研究探索了D3S-001的多种剂量（50 mg、100 mg、200 mg、400 mg、600 mg、900 mg），最终确定600 mg作为进一步研究的剂量。在这些剂量范围内，未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量。

在这42例患者中，有36例既往未接受过KRAS^G12C抑制剂治疗，其中34例可进行疗效评估（21例NSCLC、9例结直肠癌、4例胰腺导管癌）。这34例患者的疗效数据令人振奋：

• 预估6个月无进展生存率（PFS）为68.6%；
• 确认的整体客观缓解率（ORR）高达73.5%；
• 疾病控制率（DCR）为97.1%。

具体到不同癌种，疗效同样显著：

• NSCLC患者的ORR为66.7%；
• 结直肠癌患者的ORR为88.9%；
• 胰腺导管癌患者的ORR为75.0%，且所有胰腺导管癌患者的肿瘤均观察到缩小。

截至2024年12月31日，单药剂量扩展队列共纳入20例既往接受过KRAS^G12C抑制剂治疗后疾病进展的NSCLC患者。这些患者均接受每日一次600 mg的D3S-001单药治疗。结果显示，60%（12例）患者的肿瘤有所缩小，疾病控制率（DCR）达到80%。

安全性评估

研究人员在该队列中观察到的安全性特征与1a期研究一致，显示出良好的耐受性。18例患者发生了任何级别的不良事件，这些事件均被认为与研究治疗相关。仅有2例患者发生了3级或以上的治疗相关不良事件。有2例患者出现了1级治疗相关肝毒性，但未报告有间质性肺疾病或肺炎等严重不良反应。

总结与展望

这项发表在《自然-医学》上的临床研究结果有力地证实了D3S-001单药治疗KRAS^G12C突变实体瘤具有可控的安全性和耐受性，并展现出令人瞩目的抗肿瘤活性，尤其是在既往未接受KRAS^G12C抑制剂治疗的患者中。D3S-001有望成为治疗KRAS^G12C突变非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种实体瘤的下一代关键靶向药。

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参考资料

[1] Cho, B.C., Lu, S., Lee, M.A. et al. D3S-001 in advanced solid tumors with KRASG12C mutations: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03688-6