乳腺癌是全球女性面临的严峻健康挑战，特别是HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）等侵袭性亚型，其预后往往较差且治疗选择有限。这些亚型的恶性程度与肿瘤中一类特殊的细胞群体——癌细胞干细胞（CSCs）或肿瘤起始细胞（TICs）密切相关。CSCs/TICs具有强大的自我更新和分化能力，是肿瘤复发、转移和耐药的关键驱动因素。因此，深入解析CSCs/TICs的维持机制，对于开发更有效的抗癌治疗策略至关重要。
近年来，研究人员发现小泛素样修饰（SUMO化）途径在多种癌症（包括乳腺癌和结肠癌）的CSCs/TICs维持中扮演着重要角色。SUMO化是一种可逆的蛋白质翻译后修饰，通过将SUMO蛋白连接到靶蛋白上，从而调控其功能。然而，SUMO化在乳腺癌发生和CSCs/TICs维持中的具体分子机制仍有待阐明。
SUMO化途径：乳腺癌发生和CSCs维持的新靶点
近期，国际权威学术期刊《Developmental Cell》发表了一项突破性研究，题为“Sumoylated Etv1 establishes mouse mammary cancer stem cells that support tumorigenesis by non-stem cancer cells”。该研究深入揭示了SUMO化途径在乳腺癌发生和癌细胞干细胞维持中的关键作用。
研究团队利用模拟人类乳腺癌发生的小鼠模型，发现抑制SUMO途径能够显著阻断由Neu基因介导的乳腺癌进展，并有效抑制CSCs/TICs的功能，同时对正常的乳腺干细胞没有不良影响。例如，使用小分子SUMO抑制剂anacardic acid (AA) 处理小鼠，显著延长了它们的无肿瘤生存期，并大幅降低了肿瘤中CSCs/TICs的频率。
为了进一步验证SUMO途径的特异性作用，研究人员构建了条件性敲除（CKO）编码SUMO E2连接酶Ubc9（基因名为Ube2i）的小鼠模型。结果显示，即使Ube2i缺失，小鼠的正常乳腺发育和功能并未受到影响，但在超过一年的观察期内，这些小鼠均未发生乳腺癌，而对照组小鼠则在较短时间内发病。这有力地证明了SUMO途径在乳腺癌发生中的关键驱动作用，且不影响正常组织功能，提示其作为靶向治疗靶点的潜力。
Etv1的SUMO化：决定细胞命运的关键开关
通过精密的转录组分析，研究人员鉴定出转录因子Etv1是SUMO化在Neu介导的乳腺癌发生中的关键效应分子。Etv1属于PEA3家族，其功能受到SUMO化修饰的调控。
研究构建了模拟SUMO化和抵抗SUMO化的Etv1蛋白。实验结果令人瞩目：模拟SUMO化的Etv1能够恢复细胞的肿瘤发生能力，并赋予细胞典型的癌细胞干细胞特性；而抵抗SUMO化的Etv1则只能建立增殖性但缺乏肿瘤形成能力的非干细胞。这表明，Etv1的SUMO化状态如同一个关键开关，决定了乳腺癌细胞是获得肿瘤起始细胞的表型并驱动肿瘤发生，还是仅仅进行增殖。
干细胞与非干细胞的协同作用
研究还深入探讨了癌细胞干细胞与非干细胞之间的相互作用。通过将模拟SUMO化的Etv1细胞（干细胞样）与抵抗SUMO化的Etv1细胞（非干细胞样）混合后移植到免疫缺陷小鼠体内，研究发现混合细胞形成的肿瘤比单独的非干细胞形成的肿瘤更大。这提示，干细胞样细胞能够通过某种机制促进非干细胞的增殖和肿瘤生长，两者之间的协同作用对于肿瘤的有效发生和进展至关重要。
展望：靶向SUMO化途径的抗癌新策略
这项发表在《Developmental Cell》上的研究，不仅极大地深化了我们对乳腺癌发生机制的理解，特别是癌细胞干细胞在其中的作用，更为开发针对SUMO化途径的新型靶向治疗药物提供了坚实的理论基础。未来，研究可以进一步探索SUMO化在其他类型癌症中的作用，并致力于开发更具特异性的小分子SUMO抑制剂，从而实现更精准的抗癌治疗。
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图 本研究模式图
原始出处：
Sumoylated Etv1 establishes mouse mammary cancer stem cells that support tumorigenesis by non-stem cancer cells. Dev Cell. 2025 Apr 25:S1534-5807(25)00207-2. doi: 10.1016/j.devcel.2025.04.005. Epub ahead of print. PMID: 40315856.
