弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种侵袭性极强的儿童脑肿瘤，其显著特征在于组蛋白H3发生H3K27M突变。尽管放疗（RT）是目前主要的治疗手段，但患者的预后仍然非常差，肿瘤复发率高，总体生存期短。这凸显了迫切需要开发基于放疗的创新联合疗法来精准治疗H3K27M突变DMG。
近日，《Neuro-Oncology》杂志发表了一项由Qiang Zhang和Meredith A. Morgan教授团队完成的重磅研究。该研究深入揭示了H3K27M突变如何通过导致同源重组修复（HRR）功能缺陷，使DMG肿瘤细胞对PARP抑制剂高度敏感。更令人振奋的是，研究还发现PARP抑制剂与放疗联合使用，能够显著增强放疗诱导的自然杀伤（NK）细胞介导的抗肿瘤免疫反应。这一突破性发现不仅为H3K27M突变DMG提供了新的靶向治疗靶点，更为联合放疗与PARP抑制剂的精准治疗策略奠定了坚实的理论基础，具有重要的临床转化价值。
H3K27M突变如何导致PARP抑制剂敏感性？
研究团队利用带有H3K27M突变的DMG细胞系及其对照，构建了免疫缺陷和免疫健全的小鼠脑干肿瘤模型。通过一系列精密的分子生物学实验，研究人员发现H3K27M突变会导致组蛋白超乙酰化，进而减少组蛋白H1与染色质的结合。这一改变抑制了放疗诱导的组蛋白H1 K63多聚泛素化过程，最终阻碍了RNF168、BRCA1、RAD51等关键HRR蛋白的募集，导致肿瘤细胞的同源重组修复（HRR）功能出现缺陷。
正是由于HRR功能的受损，H3K27M突变细胞对PARP抑制剂表现出选择性敏感。PARP抑制剂主要作用于DNA单链断裂的修复，当HRR（负责修复双链断裂）功能缺陷时，PARP抑制剂会迫使细胞依赖有缺陷的修复途径，导致DNA损伤累积，最终诱导细胞死亡，这被称为合成致死效应。
PARP抑制剂联合放疗：协同增效与免疫激活
研究进一步评估了PARP抑制剂（如奥拉帕尼）与放疗的联合治疗效果。结果显示，在H3K27M突变细胞中，联合治疗显著增强了DNA损伤和细胞凋亡。在免疫缺陷小鼠模型中，奥拉帕尼联合放疗显著延长了小鼠的生存期，甚至观察到了肿瘤完全缓解的案例。
更重要的是，这项研究揭示了联合治疗对肿瘤微环境免疫反应的积极影响。PARP抑制剂与放疗的协同作用能够诱导T1IFN信号通路激活，上调CXCL9、CXCL10等趋化因子的表达，这些趋化因子能够吸引免疫细胞。治疗还显著增加了NK细胞激活配体（如MICA/B）的表达，从而促进了NK细胞介导的肿瘤细胞杀伤。
图. PARP抑制剂和RT增强H3K27M DMG肿瘤微环境中的NK细胞的细胞毒性及其理论模型
在免疫健全的小鼠模型中，研究人员测试了PARP1选择性抑制剂AZD9574。结果显示，AZD9574比奥拉帕尼更有效，进一步延长了小鼠的生存期，并显著增强了NK细胞在肿瘤内的浸润和活性。这提示PARP1选择性抑制剂可能因其更好的血脑屏障穿透性而具有更优的临床潜力。
临床意义与未来展望
这项研究不仅深入阐明了H3K27M突变导致HRR缺陷的分子机制，更基于这一缺陷开发出了极具前景的联合治疗策略。通过PARP抑制剂与放疗的结合，不仅实现了对肿瘤细胞的放射增敏，还成功激活了NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应，为H3K27M突变弥漫性中线胶质瘤的治疗开辟了新的途径。
研究结果为PARP抑制剂联合放疗用于H3K27M突变DMG的临床试验提供了坚实的理论基础。特别是PARP1选择性抑制剂（如AZD9574），因其潜在的更优疗效和药代动力学特性，有望成为未来治疗的新选择。此外，研究还提出，将PARP抑制剂联合放疗与NK细胞免疫疗法结合，可能进一步提升治疗效果。
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