免疫检查点抑制剂，特别是基于PD-1的疗法，无疑为晚期黑色素瘤的治疗带来了革命性的改变。曾几何时，晚期黑色素瘤患者的中位生存期不足6个月，而现在，这一数字已显著提升至7.5年以上。然而，并非所有患者都能从中获益。对于那些对初始PD-1疗法无响应或产生耐药的患者来说，如何寻找有效的后续治疗方案，成为了一个亟待解决的临床难题。
PD-1抑制剂治疗的挑战与局限
尽管PD-1抑制剂联合疗法（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，或纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗）在一线治疗中表现出色，但对于疾病进展的患者，后续治疗决策变得复杂。特别是对于那些对联合检查点抑制剂治疗初始即无响应的患者，再次使用其他检查点抑制剂组合的获益率非常低，可能不足10%。这提示我们，对于这类患者，需要采用作用机制完全不同的新型疗法。
Lifileucel (Amtagvi)：PD-1治疗失败后的新希望
在PD-1治疗失败后的领域，一种备受关注的新型疗法是lifileucel (Amtagvi)。这是一种基于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的细胞疗法。2024年2月，美国FDA加速批准了lifileucel用于治疗既往接受过PD-1抗体治疗（若BRAF V600突变阳性，还需接受BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂治疗）的不可切除或转移性晚期黑色素瘤成人患者。
Lifileucel的作用机制独特，通过体外扩增患者自身的抗肿瘤TILs，再回输到患者体内，增强机体自身的抗肿瘤免疫力。在支持其获批的C-144-01 II期临床试验中，lifileucel在既往接受过治疗的晚期黑色素瘤患者中显示出31.5%的客观缓解率（ORR），且近半数缓解者的疗效持续时间超过2年，为这部分难治性患者带来了新的治疗选择。
Lifileucel的患者选择与挑战
尽管疗效令人鼓舞，但lifileucel并非适用于所有患者。这是一种治疗强度较高的疗法，需要多学科团队协作，并对患者的身体状况有较高要求。患者需要接受淋巴清除化疗，这比CAR-T疗法等更具挑战性。此外，还需要进行高剂量白介素-2（IL-2）支持治疗，而IL-2是导致许多毒性的主要原因。
患者选择的关键因素包括：
- 肿瘤可切除性：需要切除至少1.5厘米（有时甚至2-3厘米）的肿瘤组织用于TILs的制备。并非所有患者都有合适大小且安全可切除的病灶。
- 身体机能：患者必须身体状况良好，能够耐受高强度化疗和IL-2治疗。通常需要进行心脏功能、肺功能评估，并要求患者具备一定的活动能力（如能持续行走或爬楼梯）。
- 年龄：临床经验表明，70岁以上的患者通常对TIL疗法的耐受性较差，需谨慎评估。
- 疾病特征：临床数据显示，疾病负荷较低、LDH水平正常或偏低的患者更有可能从TIL疗法中获益。这可能与肿瘤异质性有关，因为TILs是针对切除病灶的抗原扩增的，对于多发或高肿瘤负荷患者，其他病灶可能表达不同的抗原。
由于这些严格的选择标准和治疗的复杂性，现实世界中符合条件的患者比例相对较低，且治疗中心的建设和运营需要时间，导致lifileucel在临床实践中的普及需要一个过程。
PD-1耐药后的其他新型疗法探索
除了TIL疗法，科学家们还在积极探索其他作用机制的新型靶向药和抗癌药，以克服PD-1耐药：
- 溶瘤病毒疗法（如RP1）：RP1是一种经过基因改造的溶瘤病毒，类似于T-VEC (Imlygic)。它通过直接裂解肿瘤细胞并激发抗肿瘤免疫反应发挥作用。RP1联合纳武利尤单抗目前正处于FDA优先审评阶段。与T-VEC相比，RP1可能具有更好的疗效和更广泛的适用性，例如可以注射到更深的病灶。
- T细胞受体（TCR）疗法：这是一种基因工程T细胞疗法，通过修饰T细胞使其表达特定的TCR，从而识别并攻击表达特定抗原的肿瘤细胞。与TIL疗法不同，TCR疗法通常不需要高剂量IL-2，毒性可能较低，但需要患者具有特定的HLA匹配（如HLA-A*02:01）。一项针对晚期黑色素瘤的新型TCR疗法正在进行III期随机试验（SUPRAME）。
- 双特异性抗体（如Tebentafusp-tebn）：Tebentafusp-tebn (Kimmtrak) 是一种双特异性蛋白，一端结合肿瘤细胞表面的gp100抗原，另一端结合T细胞表面的CD3，从而将T细胞引导至肿瘤细胞附近并激活其杀伤功能。Tebentafusp-tebn也需要HLA-A*02:01匹配。一项针对难治性黑色素瘤的III期随机试验（TEBE-AM）正在进行中。
这些新型疗法的作用机制与检查点抑制剂不同，为PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者提供了新的治疗思路和选择。
展望未来：多样化治疗策略
随着研究的不断深入，晚期黑色素瘤的治疗格局正在从单纯的检查点抑制剂向更加多样化的方向发展。对于那些对双重检查点抑制剂治疗无明显获益的患者，未来的治疗将更多地依赖于具有全新作用机制的疗法，如TIL疗法、TCR疗法、溶瘤病毒以及正在探索中的细胞因子疗法等。
这些新型疗法的出现，为晚期黑色素瘤患者带来了新的希望。了解这些前沿进展，对于患者及其家属做出治疗决策至关重要。对于需要获取海外新型靶向药或抗癌药的患者，可以考虑通过海外靶向药代购等途径。同时，借助AI问诊服务，患者可以更便捷地获取药物信息和专业的诊疗建议。获取全面的药物信息和抗癌资讯，是抗击癌症过程中的重要一环。
