对于小细胞肺癌（SCLC）及其他神经内分泌肿瘤（NECs）患者而言，新的治疗方案是迫切的需求。令人振奋的是，一款名为Obrixtamig（研发代号：BI 764532）的创新靶向药，正在临床研究中展现出积极潜力。这款药物在针对SCLC、肺外NECs以及肺部NECs的早期临床试验（Phase 1）中显示出令人鼓舞的疗效，目前已进入正在进行的Phase 2 DAREON-5临床试验（NCT05882058），以进一步评估其在这些患者群体中的表现。
Obrixtamig的作用机制：靶向DLL3和CD3
Obrixtamig是一款双特异性T细胞衔接器（BiTE），它能同时靶向肿瘤细胞上表达的Delta-like ligand-3（DLL3）和T细胞上的CD3。这种独特的机制使得Obrixtamig能够将T细胞引导至表达DLL3的肿瘤细胞附近，激活T细胞并定向杀伤肿瘤细胞。
专家指出，DLL3在神经内分泌癌细胞中高度表达，尤其在小细胞肺癌患者中表达率高达85%至90%。DLL3的高表达使得其成为这类难治性癌症极具吸引力的治疗靶点。
值得一提的是，美国FDA已加速批准了首个DLL3靶向BiTE药物Tarlatamab（商品名：Imdelltra），用于治疗接受铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者。这进一步验证了DLL3作为靶点的潜力，也为Obrixtamig的研发提供了重要背景。
FDA快速通道认定：加速新药研发进程
作为一款极具潜力的新型抗癌药，Obrixtamig已获得美国FDA的多项快速通道认定（Fast Track Designation），旨在加速其开发和审评过程：
- 2023年10月，获得快速通道认定，用于治疗接受至少两线（包括铂类化疗）治疗后进展的广泛期SCLC患者，以及接受至少一线（包括铂类化疗）治疗后进展的晚期或转移性肺外NEC患者。
- 2023年11月，再次获得快速通道认定，用于治疗接受至少一线（包括铂类化疗）治疗后进展的晚期或转移性DLL3表达阳性的肺大细胞神经内分泌癌患者。
这些认定凸显了Obrixtamig在治疗这些预后不良癌症类型中的重要性。
Phase 1临床试验数据：疗效与安全性初步揭示
Obrixtamig的首次人体Phase 1研究（NCT04429087）评估了其在DLL3阳性晚期或转移性SCLC及其他NEC患者中的疗效和安全性。这些患者均在接受标准治疗（包括至少一线铂类化疗）后出现疾病进展或不适合标准治疗。
截至2024年2月21日的数据显示，在所有剂量水平下可评估疗效的患者中（n=154），确认的客观缓解率（ORR）为18%，所有缓解均为部分缓解。疾病控制率（DCR）为42%。
特别是在接受剂量≥90 μg/kg的患者中：
- 小细胞肺癌（n=65）：ORR为17%，DCR为43%，中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月。
- 肺外神经内分泌肿瘤（n=60）：ORR为20%，DCR为45%，中位DOR为6.2个月。
- 肺大细胞神经内分泌癌（n=10）：ORR为40%，DCR高达90%，中位DOR未达到。
安全性方面，Obrixtamig的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较高，最常见的是细胞因子释放综合征（CRS），发生率为57%。其他常见TRAEs包括味觉障碍和发热。尽管大多数TRAEs为1-2级，但仍有24%的患者发生3级或以上TRAEs，包括淋巴细胞计数下降、CRS等。少数患者发生了与治疗相关的严重不良事件，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。专家表示，BiTE药物普遍会引起CRS，但通常可控，ICANS是另一个需要关注的风险。
DAREON-5 Phase 2试验正在进行
目前，Obrixtamig正在开放标签、多中心的Phase 2 DAREON-5试验中进行进一步评估。该研究纳入了广泛期SCLC、肺外NEC和肺大细胞NEC的成年患者。患者需要满足特定的入组标准，包括既往治疗史（至少一线或两线含铂化疗）、ECOG体力状态评分以及可测量病灶。值得注意的是，部分患者需要通过中心评估确认DLL3高表达，这可能对患者筛选带来一定挑战。
DAREON-5试验的主要终点是ORR和治疗中出现的不良事件（TEAEs），次要终点包括DOR、PFS、DCR、总生存期（OS）等。该研究已于2023年10月入组首例患者，预计主要研究结果将于2026年10月完成。
展望未来
专家对Obrixtamig的未来充满希望，认为它有望为这些治疗选择有限、预后较差的癌症类型带来新的突破。如果后续研究数据持续积极，Obrixtamig有望获得批准，甚至可能探索与化疗联用作为一线治疗方案。
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