晚期胆管癌治疗新突破：靶向药与免疫疗法如何改变患者命运？

正如专家所言，尽管晚期胆管癌依然充满挑战，但精准医学的理念正在这里得到充分体现。通过识别驱动肿瘤生长的特定分子异常，我们可以为患者匹配更有效的治疗方案。这种基于生物标志物的治疗策略，正在推动晚期胆管癌的五年总生存率逐步提升，尽管目前仍低于5%，但进步的势头令人鼓舞。

分子检测：精准治疗的基石

在晚期胆管癌的治疗决策中，早期、全面的分子检测至关重要。这包括对肿瘤组织样本或液体活检样本进行下一代测序（NGS），以寻找潜在的驱动基因突变或融合，例如BRCA1/2突变、FGFR2融合、HER2扩增以及IDH1突变等。

一项国际真实世界研究分析显示，接受与分子异常匹配的靶向治疗的晚期胆管癌患者，其中位总生存期显著长于未匹配治疗或无明确可操作性突变的患者。这有力地证明了分子检测在指导治疗、延长患者生存方面的价值。尽管肿瘤组织样本获取有时面临挑战，但结合液体活检进行同步检测，可以在诊断时尽早识别出可能受益于靶向治疗的患者。

一线治疗新标准：免疫疗法联合化疗

对于不可切除或转移性晚期胆管癌的一线治疗，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为新的标准选择。

基于III期TOPAZ-1研究（NCT03875235）的结果，度伐利尤单抗（Durvalumab，商品名：Imfinzi）联合吉西他滨和顺铂方案于2022年获批用于治疗局部晚期或转移性胆管癌。TOPAZ-1研究的长期随访数据显示，度伐利尤单抗联合化疗组患者的中位总生存期优于单纯化疗组，且部分患者实现了持久的缓解，生存曲线出现了“拖尾效应”。研究者正在积极探索哪些患者能从免疫联合化疗中获益更多。

另一项III期KEYNOTE-966研究（NCT04003636）的结果支持了帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：Keytruda）联合吉西他滨和顺铂方案于2023年获批用于治疗不可切除或转移性胆管癌。KEYNOTE-966研究同样显示，帕博利珠单抗联合化疗能延长患者的总生存期和无进展生存期。

尽管亚组分析提示肝内胆管癌患者可能从免疫治疗中获益更多，而胆囊癌患者获益相对较小，但这仍需进一步研究证实，目前不应改变现有的一线治疗实践。

靶向治疗在后线治疗中的崛起：聚焦HER2

对于经过一线治疗的晚期胆管癌患者，靶向治疗在后线治疗中展现出巨大潜力，特别是针对HER2阳性患者。一项回顾性研究显示，HER2阳性（通过IHC 3+或2+伴FISH阳性，或NGS检测确定）的胆管癌患者如果接受了抗HER2靶向药物治疗，其总生存期能显著长于未接受抗HER2治疗的HER2阳性患者，甚至与HER2阴性患者的生存期相当。这凸显了在后线治疗中检测HER2状态并进行靶向干预的重要性。

目前，已有多个针对HER2的靶向药物在晚期胆管癌中获批或显示出疗效：

• 曲妥珠单抗-德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，商品名：Enhertu）：这款抗体偶联药物（ADC）在DESTINY-PanTumor02泛瘤种II期研究（NCT04482309）中，对HER2表达的实体瘤（包括胆管癌）显示出疗效。在胆管癌队列中，Enhertu显示出令人鼓舞的客观缓解率（ORR），尤其是在HER2 IHC 3+的患者中ORR高达56.3%。基于此研究的部分数据，Enhertu于2024年获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过系统治疗且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤。需要注意的是，Enhertu可能引起间质性肺病等副作用。
• Zanidatamab：这款靶向HER2的双特异性抗体于2024年获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）胆管癌。单臂II期HERIZON-BTC-01研究（NCT04466891）显示，Zanidatamab在既往接受过吉西他滨方案治疗的HER2阳性胆管癌患者中取得了52%的ORR，中位缓解持续时间接近15个月。Zanidatamab的副作用通常为1-2级，如腹泻和输液反应，耐受性较好，这为其与化疗联合用于一线治疗提供了可能。目前，III期HERIZON-BTC-302研究（NCT06282575）正在进行中，旨在比较Zanidatamab联合标准吉西他滨/顺铂化疗（可联用或不联用PD-L1抑制剂）与单纯标准治疗在一线治疗HER2阳性晚期胆管癌中的疗效。

除了HER2，其他靶点药物也在探索中。例如，靶向TROP2的ADC药物戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，商品名：Trodelvy）正在II期SIGNA研究（NCT06178588）中评估其在既往治疗过的胆管癌患者中的疗效。PARP抑制剂尼拉帕利（Niraparib，商品名：Zejula）在II期NIR-B研究（jRCT2011200023）中显示出对BRCA突变胆管癌患者的潜力，尽管ORR未达统计学意义，但提示了在特定生物标志物人群中探索PARP抑制剂或联合治疗的可能性。

获取先进抗癌药与专业支持

随着这些靶向药和免疫疗法的不断涌现，晚期胆管癌患者有了更多的治疗选择。然而，许多创新药物可能首先在海外获批上市，国内患者在获取上可能面临挑战。对于希望了解或获取Enhertu、Zanidatamab、Imfinzi、Keytruda等海外靶向药和抗癌药的患者，可以通过海外靶向药代购服务寻求帮助。

同时，面对复杂的分子检测报告和多样的治疗方案，患者和家属往往需要专业的解读和建议。MedFind提供的AI问诊服务可以辅助患者理解病情和治疗选项。此外，MedFind网站还提供丰富的药物信息、诊疗指南等抗癌资讯，帮助患者更好地了解疾病和治疗进展。

总而言之，晚期胆管癌的治疗正朝着精准化、多靶点方向发展。全面的分子检测是找到合适靶向药的关键。随着更多创新疗法的出现，我们有理由对未来晚期胆管癌的治疗抱有更大的希望。

参考资料：

1. Zheng-Lin B, Hoyek C, Kosiorek HE, et al. Real-world impact of matched targeted therapy on survival in advanced biliary tract cancer: an international collaborative study. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):536. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.536
2. FDA approves durvalumab for locally advanced or metastatic biliary tract cancer. FDA. September 2, 2022. Accessed February 19, 2025.
3. Oh DY, He AR, Qin S, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in biliary tract cancer (BTC). Ann Oncol. 2024;35(suppl 1):S117. doi:10.1016/j.annonc.2024.05.285
4. Oh DY, Qin S, Antonuzzo L, et al. Analysis of clinically actionable alterations in baseline tumor versus plasma samples in participants of the TOPAZ-1 study of durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):625. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.625
5. FDA approves pembrolizumab with chemotherapy for biliary tract cancer. FDA. Updated November 1, 2023. Accessed February 19, 2025.
6. Finn RS, Ueno M, Yoo C, et al. Three-year follow-up data from KEYNOTE-966: pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16):4093. doi:10.1200/JCO.2024.42.16_ suppl.4093
7. Lee CK, Seo DH, Fox DA, et al. Impact of HER2-positivity on prognosis and targeted therapeutic outcomes in advanced biliary tract cancer. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):629. doi:10.1200/ JCO.2025.43.4_suppl.629
8. Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing solid tumors: primary results from the DESTINY-PanTumor02 phase II trial. J Clin Oncol. 2024;42(1):47-58. doi:10.1200/ JCO.23.02005
9. FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HER2-positive solid tumors. FDA. April 5, 2024. Accessed February 19, 2025.
10. FDA grants accelerated approval to zanidatamab-hrii for previously treated unresectable or metastatic HER2-positive biliary tract cancer. FDA. Updated November 21, 2024. Accessed February 19, 2025.
11. Harding JJ, Macarulla T, Pant S, Wu X, Garfin PM, Okusaka T. HERIZON-BTC-302: a phase 3 study of zanidatamab with standard-of-care (SOC) therapy vs SOC alone for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)positive advanced/metastatic biliary tract cancer (BTC). J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):TPS648. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_ suppl.TPS648
12. Kasi A, Al-Rajabi RMT, Li H, et al. A phase II open-label study of sacituzumab govitecan in patients with previously treated locally advanced, recurrent, or metastatic cholangiocarcinoma (SIGNA). J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):TPS651. doi:10.1200/ JCO.2025.43.4_suppl.TPS651
13. Kawamoto Y, Morizane C, Komatsu Y, et al. Niraparib in patients with BRCA-mutated unresectable or recurrent biliary tract, pancreatic and other gastrointestinal cancers: an investigatorinitiated phase 2 trial (NIR-B trial). J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):589. doi:10.1200/ JCO.2025.43.4_suppl.589